一种高纯度左旋烟碱医药中间体的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种高纯度左旋烟碱医药中间体的制备方法，步骤如下：麦斯明的合成：于缩合反应釜中抽入干燥二甲苯，再加入金属钠、叔丁醇，升温后保温，再降温后备用；于反应釜中抽入二甲苯、烟酸乙酯、N

【技术实现步骤摘要】
一种高纯度左旋烟碱医药中间体的制备方法


[0001]本专利技术涉及烟碱制备
，尤其是涉及一种高纯度左旋烟碱医药中间体的制备方法。

技术介绍

[0002]烟碱，也称尼古丁，是一种存在于茄科植物(茄属)中的生物碱，也是烟草的重要成分。传统烟碱主要从烟叶中提取，但是纯度较低，很多杂质不能被纯化，以致于植物提取的烟碱不能满足市场需求。
[0003]对于尼古丁来说，常常与“死亡”和“癌症”等紧密联系在一起，但是越来越多的研究表明香烟中的尼古丁并没有想象的那么严重危害，真正的致癌凶手主要是焦油中的多还芳烃、甲醇和一氧化碳等有害物质，而这些都是烟叶燃烧产生的。
[0004]尽管，吸烟的危害具有世界范围性的认知，不幸的是吸烟上瘾者发现成功戒烟非常困难。对烟碱的依赖阻碍了控制吸烟的任何努力，为了克服这一难题，包含少量烟碱的产品已经开发出来，比如皮肤贴片剂、口香糖、乳膏剂、锭剂、鼻用喷雾剂或电子烟等将烟碱提供给病人，以使他们戒除吸烟。
[0005]尤其，近年来电子烟行业发展相当迅猛，市场需求量非常巨大，尼古丁作为电子烟的重要活性成分，市场需求也随之激增。对传统香烟上瘾者，起到一定的戒烟作用。此外，尼古丁及其衍生物是治疗帕金森综合症、阿尔茨海默症、精神分裂、癫痫和抗抑郁的有效药物。大量的烟碱还作为植物保护剂或抗蚜虫的杀有害生物剂用于农业中。
[0006]人工合成的得到的烟碱不会含有天然烟碱中存在的杂质，具有纯度高、成本低、产量大、应用广泛等不可替代的优势。目前，烟碱((S)
‑3‑
(1
‑
甲基吡咯烷
‑2‑
基)吡啶)及其对映异构体已经通过人工的方法进行了制备，但是现有的合成技术路线价格昂贵昂贵，并且产生大量对环境有害的试剂。
[0007]在WO 2017/117575中公开了烟碱的合成，在作为溶剂的四氢呋喃(THF)中使用氢化钾(KH)或氢化钠(NaH)作为强碱，以获得烟酰基
‑1‑
乙烯基吡咯烷
‑2‑
酮，其中，(R/S)
‑
烟碱的产率为31％。
[0008]在US 2016/0326134中烟碱的合成方法中，在强碱(如叔丁醇钾)的条件下，回流状态中将1
‑
甲基吡咯烷
‑2‑
酮和烟酸甲酯缩合成中间体1
‑
甲基
‑3‑
烟酰基
‑
4，5
‑
二氢
‑
1H
‑
吡咯
‑2‑
醇钾，然后可以使其转化为R/S烟碱的外消旋混合物。其中，二对甲苯酰基
‑
L
‑
酒石酸作拆分剂。
[0009]在CN107406411A中烟碱的制备过程中，使用烟酸乙酯、N
‑
乙烯吡咯烷酮，于氢化钠催化下得到3
‑
烟酰基
‑
N
‑
乙烯基
‑
吡咯烷
‑2‑
酮，然后使3
‑
烟酰基
‑
N
‑
乙烯基
‑2‑
酮在酸作用下生成麦斯明。调pH后通过二氯甲烷提取浓缩得麦斯明粗品，乙醇溶解后钯炭加氢还原得降烟碱。待浓缩后通过甲醛甲酸甲基化得混旋烟碱。
[0010]在CN111511726A中烟碱的制备过程中，使用烟酸乙酯、N
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乙烯吡咯烷酮，于乙醇钠催化下得到3
‑
烟酰基
‑
N
‑
乙烯基
‑
吡咯烷
‑2‑
酮，然后使3
‑
烟酰基
‑
N
‑
乙烯基
‑2‑
酮，在酸作用
下生成麦斯明。调pH后加入异丙醇溶解，再通过硼氢化钠还原得降烟碱，再与甲醛甲酸甲基化得混旋烟碱。
[0011]上述几种烟碱的制备方法中，缩合温度均较高，产生聚合副产物较多，并且，都是在醇溶液中进行，废水量普遍较大，COD偏高，对环境不友好。
[0012]总体来说，最近烟碱的制备工艺中要集中在光学活性对映异构体的拆分步骤的纯化和优化上，其使用的溶剂和试剂有如下问题：
[0013](1)用氢化钠和氰化钾做催化剂因其亲核性差，反应温度较高，反应时间长，容易导致N
‑
乙烯吡咯烷酮聚合，要想反应完全必须加大碱和N
‑
乙烯吡咯烷酮的用量，导致副反应增加和酸碱用量增加。
[0014](2)用叔丁醇钠或叔丁醇钾做碱因其强吸水性，很容易变质，而且投料粉尘较大，很容易发生自燃危险，对环境要求较高。
[0015](3)用钯炭催化加氢还原或者用硼氢化钠还原后甲基化都只能得到混旋烟碱，还要对烟碱进行拆分，拆分剂L
‑
二苯甲酰酒石酸价格较贵，回收困难，且拆分效率较低，步骤繁琐。
[0016](4)原有工艺反应收率低，副反应多，酸碱用量大，原料回收困难导致合成烟碱成本居高不下。

技术实现思路

[0017]本专利技术的目的是提供一种高纯度左旋烟碱医药中间体的制备方法，得到高纯度左旋烟碱，减少了酸碱及有机物的用量，大大降低成本。
[0018]为实现上述目的，本专利技术提供了一种高纯度左旋烟碱医药中间体的制备方法，步骤如下：
[0019]S1、取烟酸乙酯和N
‑
乙烯吡咯烷酮在碱试剂和催化剂作用下进行缩合反应，加热升温后，再进行保温，反应完全后，反应液降温备用，再向反应液中加入浓酸，酸化生成麦斯明；
[0020]S2、取麦斯明水溶液在装有还原剂的反应器中与甲基化试剂反应，精馏蒸出高纯度左旋烟碱。
[0021]优选的，步骤如下：
[0022]S1、麦斯明的合成
[0023]于缩合反应釜中抽入干燥二甲苯，与氮气置换后，加入金属钠、叔丁醇，升温后保温，再降温后备用；
[0024]于反应釜中抽入二甲苯、烟酸乙酯、N
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乙烯吡咯烷酮，保温后搅拌溶清，打入高位中；控制在45
‑
55℃将高位反应液滴入缩合反应釜中，滴加完成后升温至70
‑
80℃保温，TCL检测烟酸乙酯反应完全后降温至20℃以下备用；
[0025]于酸解釜中打入浓盐酸、水，搅拌降温至10℃以下，将缩合反应釜中反应液缓缓转入酸解釜中，转完后搅拌分层，下层水层转入回流釜中，缓缓升温蒸出低沸点溶剂，至100
‑
105℃开始回流，回流反应至反应完全；
[0026]降温后滴入40％NaOH调碱至pH12
‑
13，加入二氯甲烷，提取三次；合并二氯甲烷至脱溶釜，常压蒸至80℃回收二氯甲烷，脱溶釜底液转入麦斯明蒸馏釜减压蒸出麦斯明；
[0027]S2、左旋烟碱的制备
[0028]于还原反应釜中加入20％亚胺还原酶、20％葡萄糖脱氢酶、葡萄糖、1％N本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种高纯度左旋烟碱医药中间体的制备方法，其特征在于，步骤如下：S1、取烟酸乙酯和N
‑
乙烯吡咯烷酮在碱试剂和催化剂作用下进行缩合反应，加热升温后，再进行保温，反应完全后，反应液降温备用，再向反应液中加入浓酸，酸化生成麦斯明；S2、取麦斯明水溶液在装有还原剂的反应器中与甲基化试剂反应，精馏蒸出高纯度左旋烟碱。2.根据权利要求1所述的一种高纯度左旋烟碱医药中间体的制备方法，其特征在于，步骤如下：S1、麦斯明的合成于缩合反应釜中抽入干燥二甲苯，与氮气置换后，加入金属钠、叔丁醇，升温后保温，再降温后备用；于反应釜中抽入二甲苯、烟酸乙酯、N
‑
乙烯吡咯烷酮，保温后搅拌溶清，打入高位中；控制在45
‑
55℃将高位反应液滴入缩合反应釜中，滴加完成后升温至70
‑
80℃保温，TCL检测烟酸乙酯反应完全后降温至20℃以下备用；于酸解釜中打入浓盐酸、水，搅拌降温至10℃以下，将缩合反应釜中反应液缓缓转入酸解釜中，转完后搅拌分层，下层水层转入回流釜中，缓缓升温蒸出低沸点溶剂，至100
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105℃开始回流，回流反应至反应完全；降温后滴入40％NaOH调碱至pH12
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13，加入二氯甲烷，提取三次；合并二氯甲烷至脱溶釜，常压蒸至80℃回收二氯甲烷，脱溶釜底液转入麦斯明蒸馏釜减压蒸出麦斯明；S2、左旋烟碱的制备于还原反应釜中加入20％亚胺还原酶、20％葡萄糖脱氢酶、葡萄糖、1％NADP、纯水搅拌，控制在25
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30℃，pH 6.8
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7.2，滴加50％麦斯明水溶液，控制滴加速度，每小时监控一次麦斯明，控制麦斯明的量在0.1％以下反应；滴加完毕反应完全后，加入37％甲醛水溶液，搅拌备用；向甲基化釜中加入20％甲酸，升温后缓缓打入还原釜中的反应液，控制在温度80
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90℃，打完后，继续搅拌3h，GC跟踪反应完全；加入活性碳后降温至20℃，板框压滤，滤液二氯甲烷提取三次，合并二氯甲烷至脱溶釜，常压蒸至80℃回收二氯甲烷，脱溶釜底液转入烟碱精馏馏釜减压蒸出烟碱。3.根据权利要求1所述的一种高纯度左旋烟...

【专利技术属性】
技术研发人员：徐海斌，钱海书，马志炜，向仲勋，应燕庆，马明亮，
申请(专利权)人：仙居两山生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：