萘二甲酰亚胺-四嗪类化合物及其制备方法与应用技术

本发明专利技术属于荧光探针领域，公开了萘二甲酰亚胺

【技术实现步骤摘要】
萘二甲酰亚胺
‑
四嗪类化合物及其制备方法与应用


[0001]本专利技术属于荧光探针领域，具体涉及一类具有聚集诱导发光(AIE)性质的萘二甲酰亚胺
‑
四嗪类生物正交增强型(Turn
‑
on)荧光探针的合成和应用。

技术介绍

[0002]小分子荧光探针具有灵敏度高，选择性强等特点，运用小分子荧光探针对生物大分子进行标记得到了快速的发展，已成为当前的研究热点。然而，传统的小分子荧光基团大多存在体系背景高、灵敏度差、易产生自身荧光等问题，在对蛋白质等生物大分子进行标记时具有一定的限制。针对这一问题，“Turn on”点亮型荧光增强探针因其荧光强度可随体系反应前后变化而显著增强，可以排除光漂白或其他背景干扰因素，实现活体状态下对生命活动和病理过程的实时可视化，在化学生物学和医药学研究领域里发挥着重要作用。
[0003]生物正交反应(Bioorthogonal Reactions)是一类在生理条件下能够特异性与目标生物分子发生的快速、高效的化学反应，现已被广泛应用于生物分子的标记。在目前已知的生物正交反应类型中，基于环张力的反式环辛烯(TCO)、环辛炔(BCN)与四嗪(tetrazines)的逆电子需求的狄尔斯
‑
阿尔德反应(Inverse electron demand Diels
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Alder,IEDDA)具有极高的反应速率、反应正交性和生物兼容性，已成为目前最有效和最普遍的生物正交反应类型。因此，将这类生物正交反应与有机荧光小分子结合，设计合成“Turn
‑
on”型荧光增强探针，可以对生物大分子进行实时精准标记、成像及活体状态下生命活动现象的可视化等。
[0004]在小分子荧光化合物中，1,8
‑
萘二甲酰亚胺类化合物具有刚性环系共轭结构，可形成D
‑
π
‑
A类电子结构，其具有斯托克斯位移大、荧光量子产率高、稳定性好、化学结构易修饰、荧光发射波长可控等优点，目前已广泛应用于荧光探针，细胞成像，荧光传感器，生物荧光标记等领域。
[0005]大多数小分子荧光探针具有聚集诱导淬灭(aggregation caused quenching,ACQ)的效果，从而使得探针分子在生物体系下的应用受到较大限制。ACQ主要是由于聚集状态下分子间π
‑
π堆积，增加了分子间的非辐射跃迁衰变，进而导致荧光猝灭。2001年唐本忠院士课题组首次发现了聚集诱导发光(Aggregation Induce Emission，AIE)效应，即在溶液中发光很弱，但在聚集状态或者固态下发光却明显增强。具有AIE性质的化合物从根本上克服了聚集导致淬灭(ACQ)的难题，受到了广泛关注。AIE现象的主要机制是聚集状态下分子内运动受限(restriction of intramolecular motion,RIM)，包括分子内旋转受限(Restriction of Intramolecular Rotations,RIR)和分子内震动受限(Restriction of Intramolecular Vibrations,RIV)，即分子在聚集过程中分子内的自由旋转运动以及原子或基团间震动受到限制，减弱了非辐射跃迁，激发态分子只能通过辐射衰变的方式回到基态，以荧光形式释放，从而产生AIE效应。AIE现象的发现使得荧光探针的应用由有机环境体系逐渐向水相、固相环境体系转移，极大地扩大了小分子荧光探针的应用范围。与传统的ACQ荧光探针相比，AIE型荧光探针往往还具有更高的灵敏度，拥有更广泛的应用前景。
[0006]目前具有AIE效应的生物正交“Turn
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on”型荧光探针鲜有报道，基于研究现状，本专利技术旨在提供一类具有AIE效应的萘二甲酰亚胺
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四嗪类生物正交“Turn
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on”型荧光探针及其制备方法和生物学应用。

技术实现思路

[0007]本专利技术的目的是提供一类新型的具有聚集诱导发光(AIE)性质的萘二甲酰亚胺
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四嗪类生物正交荧光增强型(Turn
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on)荧光探针及其制备方法和在光学成像和生物学中的应用。
[0008]本专利技术技术方案的第一方面在于：提供一种由下述通式I表示的萘二甲酰亚胺
‑
四嗪类小分子探针，及其相应的与环辛炔BCN[(1R,8S,9S)
‑
Bicyclo[6.1.0]non
‑4‑
yn
‑9‑
ylmethanol]或反式环辛烯TCO[(4E)
‑4‑
Cycloocten
‑1‑
ol]发生生物正交反应后的产物，
[0009][0010]其中，X为如下结构片段的一种：
[0011][0012]其中，R1选自C1‑
C6的烷基、取代或未取代的苯基，所述取代或未取代的苯基中的取代基选自甲基、甲氧基、三氟甲基、氰基、卤素原子、硝基、二甲氨基；
[0013]R2选自C1‑
C6的烷基、取代或未取代的苯基，所述取代或未取代的苯基中的取代基选自甲基、甲氧基、三氟甲基、氰基、卤素原子、硝基、二甲氨基；
[0014]L选自氧原子、硫原子、氮原子、亚甲基、乙烯基、含有1
‑
3个氮、氧、硫原子的五元或六元芳杂环、取代或未取代的苯基，所述取代或未取代的苯基中的取代基选自甲基、甲氧基、三氟甲基、氰基、卤素原子、硝基、二甲氨基；
[0015]其中，Y选自C1‑
C6的烷基、含氮、氧、硫杂原子的烷基、取代或未取代的苯基，所述取代或未取代的苯基中的取代基选自甲基、甲氧基、三氟甲基、氰基、卤素原子、硝基、二甲氨基；
[0016]优选的化合物为通式I
‑
1所述的化合物，
[0017][0018]其中，R1选自C1‑
C6的烷基、取代或未取代的苯基，所述取代或未取代的苯基中的取代基选自甲基、甲氧基、三氟甲基、氰基、卤素原子、硝基、二甲氨基；
[0019]Y选自C1‑
C6的烷基、含氮、氧、硫杂原子的烷基、取代或未取代的苯基，所述取代或未取代的苯基中的取代基选自甲基、甲氧基、三氟甲基、氰基、卤素原子、硝基、二甲氨基；
[0020]优选的化合物选自通式I
‑
2所述的化合物，
[0021][0022]其中，Y选自C1‑
C6的烷基、含氮、氧、硫杂原子的烷基、取代或未取代的苯基，所述取代或未取代的苯基中的取代基选自甲基、甲氧基、三氟甲基、氰基、卤素原子、硝基、二甲氨基；
[0023]R2选自C1‑
C6的烷基、取代或未取代的苯基，所述取代或未取代的苯基中的取代基选自甲基、甲氧基、三氟甲基、氰基、卤素原子、硝基、二甲氨基；
[0024]L选自氧原子、硫原子、氮原子、亚甲基、乙烯基、含有1
‑
3个氮、本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.通式I所示的萘二甲酰亚胺
‑
四嗪类化合物及其相应的与环辛炔BCN[(1R,8S,9S)
‑
Bicyclo[6.1.0]non
‑4‑
yn
‑9‑
ylmethanol]或反式环辛烯TCO[(4E)
‑4‑
Cycloocten
‑1‑
ol]发生生物正交反应后的产物，其中，X选自如下结构片段：R1选自C1‑
C6的烷基、取代或未取代的苯基，所述取代或未取代的苯基中的取代基选自甲基、甲氧基、三氟甲基、氰基、卤素原子、硝基、二甲氨基；R2选自C1‑
C6的烷基、取代或未取代的苯基，所述取代或未取代的苯基中的取代基选自甲基、甲氧基、三氟甲基、氰基、卤素原子、硝基、二甲氨基；L选自氧、硫、氮杂原子、亚甲基、乙烯基、含有1
‑
3个氮、氧、硫杂原子的五元或六元芳杂环、取代或未取代的苯基，所述取代的苯基中的取代基选自甲基、甲氧基、三氟甲基、氰基、卤素原子、硝基、二甲氨基；Y选自C1‑
C6的烷基、含氮、氧、硫杂原子的烷基、取代或未取代的苯基，所述取代的苯基中的取代基选自甲基、甲氧基、三氟甲基、氰基、卤素原子、硝基、二甲氨基。2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述的化合物选自通式I
‑
1A、I
‑
1B或I
‑
1C：
其中，R1选自C1‑
C6的烷基、取代或未取代的苯基，所述取代或未取代的苯基中的取代基选自甲基、甲氧基、三氟甲基、氰基、卤素原子、硝基、二甲氨基；Y选自C1‑
C6的烷基、含氮、氧、硫杂原子的烷基、取代或未取代的苯基，所述取代的苯基中的取代基选自甲基、甲氧基、三氟甲基、氰基、卤素原子、硝基、二甲氨基。3.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述的化合物选自通式I
‑
2所示的化合物：其中，Y选自C1‑
C6的烷基、含氮、氧、硫杂原子的烷基、取代或未取代的苯基，所述取代的苯基中的取代基选自甲基、甲氧基、三氟甲基、氰基、卤素原子、硝基、二甲氨基；R2选自C...

【专利技术属性】
技术研发人员：王永成，田育林，杨虹，李想，滕雨，尹大力，
申请(专利权)人：中国医学科学院药物研究所，
类型：发明
国别省市：