一种含有局部麻醉药的脂质体及其制备方法技术

本公开涉及一种含有局部麻醉药的脂质体及其制备方法。具体而言，本公开涉及的脂质体其包含(1)脂质，其包含至少一种磷脂，和(2)局部麻醉药的游离碱；以及水化液，其包含局部麻醉药的可药用盐、络合物或螯合物，所述脂质体具有改进的释放特性。具有改进的释放特性。

【技术实现步骤摘要】
一种含有局部麻醉药的脂质体及其制备方法


[0001]本公开属于制药领域，涉及一种含有局部麻醉药的脂质体及其制备方法。

技术介绍

[0002]脂质体，也被称为脂囊泡，是完全封闭的脂类双分子层膜，其含有包含水介质的内部体积。脂类双分子层通常由磷脂如卵磷脂和相关材料如糖脂组成。脂类双分子层膜通常以类似于细胞膜的方式起作用。他们因此展现出一些生物性质，如容易被接受进入活细胞环境内的能力。因此，近年来越来越多的兴趣在于利用脂质体作为递送对患者具有特别的生物或药学特性的化合物的载体。
[0003]脂质体根据结构中所包含的双层分子磷脂膜层数，可分为单室脂质体和多室脂质体。含有单层双分子层磷脂膜的囊泡称为单层脂质体，含有多层双分子层磷脂膜的囊泡称为多层脂质体(multilamellar vesicle，MLV)。单室脂质体又分为小单层脂质体(small unilamellar vesicular，SUV)和大单层脂质体(1arge unilamellar vesicular，LUV)。多层脂质体是双层脂质膜与水交替形成洋葱状结构的囊泡，一般由多层同心片层组成，其可作为用于局部或全身性的药物递送的脂质基质的缓释性药物载体。多层脂质体的制备方法一般有逆相蒸发法、薄膜水化法、冻干法等。
[0004]近年来，脂质体由于其缓释性药物载体的特性被广泛应用于药物开发。不过，脂质体递送至体内后在初始阶段释放的药物不足，因此脂质体在给药初期的治疗效果不佳。目前已有一些改善脂质体初始释放的方法。WO2019046293公开了一种递送持续释放麻醉剂组合物的MLV的制备方法，其采用了组氨酸等缓冲液体系水化高包封的脂质结构(HELS)来制备MLV，得到部分包封的脂质体组合物。然而，组氨酸等缓冲液体系的稳定性较差，容易氧化变质，使产品存在潜在的质量风险。

技术实现思路

[0005]本公开的目的在于提供一种改进的脂质体组合物及其制备方法，改善脂质体的释放特性。
[0006]本公开一方面提供了一种脂质体组合物的制备方法，包括采用水化液水化固体组合物的步骤，其中，
[0007]所述固体组合物包括：(1)脂质，其包含至少一种磷脂，和(2)局部麻醉药的游离碱；
[0008]所述水化液包含局部麻醉药的可药用盐、络合物或螯合物，优选局部麻醉药的可药用盐。
[0009]所述的局部麻醉药的游离碱是指以本体形式存在的局部麻醉药活性成分，其与局部麻醉药的盐形式等相对。
[0010]所述的局部麻醉药的可药用盐包括但不限于局部麻醉药的醋酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、氢溴酸盐、樟脑磺酸盐、盐酸盐、柠檬酸盐、乙二磺酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡
糖酸盐、葡萄糖醛酸盐、氢碘酸盐、羟乙磺酸盐、乳酸盐、乳糖醛酸盐、十二烷基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、萘甲酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、硬脂酸盐、油酸盐、草酸盐、双羟萘酸盐、磷酸盐、聚半乳糖醛酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、磺基水杨酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐、三氟乙酸盐等。
[0011]本公开所述的固体组合物例如可以是粉末、颗粒，或者聚集在一起的饼状或块状物。
[0012]在某些实施方式中，所述的固体组合物为干燥的固体组合物。干燥所述组合物的方法包括但不限于蒸发、冷冻干燥或喷雾干燥等。
[0013]在某些实施方式中，所述的脂质体组合物包含多层脂质体(MLV)。在某些实施方式中，所述的脂质体组合物中还可存在SUV或LUV等其他脂质体形式。在某些实施方式中，所述的脂质体组合物主要以MLV的形式存在。
[0014]在某些实施方式中，所述的固体组合物基本上不包含脂质囊泡结构，优选所述的固体组合物不包含脂质囊泡结构。在某些实施方式中，所述的固体组合物尚未形成脂质体。
[0015]所述的水化操作通常通过将固体组合物与水化液混合来实现。水是主要的液体介质。在某些实施方案中，所述水化液还可包含等渗剂或缓冲剂。可通过等渗剂调节脂质体组合物的渗透压使之具有与人血基本相同的渗透压。所述的等渗剂包括氯化钠、氯化钾、氯化镁、氯化钙、葡萄糖、木糖醇、山梨醇。所述的缓冲剂通过其酸
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碱共轭成分的作用来阻止水化液的pH的变化。在一个实施方案中，本公开的水化液的pH范围为约4.5至约8.5，优选5.0
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8.0，更优选5.5
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7.5。可将pH控制在该范围的缓冲剂的实例包括乙酸盐(例如乙酸钠)、琥珀酸盐(如琥珀酸钠)、葡糖酸盐、组氨酸、柠檬酸盐、碳酸盐、PBS、HEPES或其它有机酸。本公开所述的水化液还包含局部麻醉药的可药用盐、络合物或螯合物，这有利于制备具有适当包封率的脂质体。
[0016]本公开所述的脂质包括完全中性或带负电荷的磷脂。术语“磷脂”指含有至少一个磷基的疏水分子，其可是天然或合成的。例如，磷脂可包含含磷基团及任选被OH、COOH、氧代、胺或者取代或未取代的芳基取代的饱和或不饱和的烷基。磷脂类在其无环(acylic)链的长度和不饱和度方面互相不同。
[0017]在某些实施方式中，所述磷脂包括磷脂酰胆碱、脂酰乙醇胺、磷脂酰甘油、磷脂酰丝氨酸、磷脂酸、磷脂酰肌醇中的一种或多种。术语“磷脂酰胆碱”指磷脂酰胆碱及其衍生物。适合用于本公开的磷脂的示例包括二棕榈酰磷脂酰胆碱(DPPC)、二硬脂酰磷脂酰胆碱(DSPC)、二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱(DMPC)、1
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棕榈酰
‑2‑
亚油酰
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sn
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甘油
‑3‑
磷脂酰胆碱(PLPC)、二油酰磷脂酰胆碱(DOPC)、二芥酰磷脂酰胆碱(DEPC)、蛋黄磷脂酰胆碱(EPC)、二月桂酰磷脂酰胆碱(DLPC)、氢化的大豆磷脂酰胆碱(HSPC)、l
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肉豆蔻酰
‑2‑
棕榈酰磷脂酰胆碱(MPPC)、l
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棕榈酰
‑2‑
肉豆蔻酰磷脂酰胆碱(PMPC)、l
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棕榈酰
‑2‑
硬脂酰磷脂酰胆碱(PSPC)、l
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硬脂酰
‑2‑
棕榈酰磷脂酰胆碱(SPPC)、棕榈酰油酰磷脂酰胆碱(POPC)、溶血磷脂酰胆碱、二亚油酰磷脂酰胆碱、二硬脂酰磷脂酰乙醇胺(DSPE)、二肉豆蔻酰磷脂酰乙醇胺(DMPE)、二棕榈酰磷脂酰乙醇胺(DPPE)、二油酰基磷脂酰甘油(DOPG)、二肉豆蔻酰磷脂酰甘油(DMPG)、二硬脂酰基磷脂酰甘油(DSPG)、二棕榈酰基甘油磷酸甘油(DPPG)、二棕榈酰基磷脂酰丝氨酸(DPPS)、1，2_二油酰基
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sn
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甘油
‑3‑
磷脂酰丝氨酸(DOPS)、二肉豆蔻酰基磷脂酰丝氨酸(DMPS)、二硬脂酰基磷脂酰丝氨酸(DSPS)、二棕榈酰基磷脂酸(DPPA)、1，2_二油酰基
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sn
‑
甘
油
‑3‑
磷脂酸(DOPA)、二肉豆蔻酰基磷脂酸(DMPA)、二硬脂酰基磷脂酸(本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种脂质体组合物的制备方法，包括采用水化液水化固体组合物的步骤，其中，所述固体组合物包含(1)脂质，其包含至少一种磷脂，和(2)局部麻醉药的游离碱；所述水化液包含局部麻醉药的可药用盐、络合物或螯合物，优选局部麻醉药的可药用盐。2.根据权利要求1所述的制备方法，其中所述磷脂包含磷脂酰胆碱、脂酰乙醇胺、磷脂酰甘油、磷脂酰丝氨酸、磷脂酸、磷脂酰肌醇中的一种或多种，优选二棕榈酰磷脂酰胆碱、二硬脂酰磷脂酰胆碱、二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱、1
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棕榈酰
‑2‑
亚油酰
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sn
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甘油
‑3‑
磷脂酰胆碱、二油酰磷脂酰胆碱、蛋黄磷脂酰胆碱、二芥酰磷脂酰胆碱、二月桂酰磷脂酰胆碱、氢化的大豆磷脂酰胆碱、l
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肉豆蔻酰
‑2‑
棕榈酰磷脂酰胆碱、l
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棕榈酰
‑2‑
肉豆蔻酰磷脂酰胆碱、l
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棕榈酰
‑2‑
硬脂酰磷脂酰胆碱、l
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硬脂酰
‑2‑
棕榈酰磷脂酰胆碱、棕榈酰油酰磷脂酰胆碱、溶血磷脂酰胆碱、二亚油酰磷脂酰胆碱、二硬脂酰磷脂酰乙醇胺、二肉豆蔻酰磷脂酰乙醇胺、二棕榈酰磷脂酰乙醇胺、二油酰基磷脂酰甘油、二肉豆蔻酰磷脂酰甘油、二硬脂酰基磷脂酰甘油、二棕榈酰基甘油磷酸甘油、二棕榈酰基磷脂酰丝氨酸、1，2
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二油酰基
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sn
‑
甘油
‑3‑
磷脂酰丝氨酸、二肉豆蔻酰基磷脂酰丝氨酸、二硬脂酰基磷脂酰丝氨酸、二棕榈酰基磷脂酸、1，2
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二油酰基
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sn
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甘油
‑3‑
磷脂酸、二肉豆蔻酰基磷脂酸、二硬脂酰基磷脂酸、二棕榈酰基磷脂酰肌醇、1，2
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二油酰基
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sn
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甘油
‑3‑
磷脂酰肌醇、二肉豆蔻酰基磷脂酰肌醇、二硬脂酰基磷脂酰肌醇中的一种或多种，更优选二棕榈酰磷脂酰胆碱、二硬脂酰磷脂酰胆碱、二芥酰磷脂酰胆碱、二油酰磷脂酰胆碱、二月桂酰磷脂酰胆碱和二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱中的一种或多种。3.根据权利要求1所述的制备方法，其中所述脂质还包含类固醇，优选胆固醇。4.根据权利要求3所述的制备方法，相对于脂质的摩尔总量，所述胆固醇的摩尔百分比为0.1％
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90％，优选10％
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80％，更优选20％
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70％。5.根据权利要求1
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4任意一项所述的制备方法，其中所述水化液还包含等渗剂或缓冲剂。6.根据权利要求1
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5任意一项所述的制备方法，其中所述固体组合物中的罗哌卡因游离碱与水化液中的罗哌卡因的可药用盐的摩尔比可以是100:1
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1:100，优选50:1
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1:50，更优选10:1
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1:10。7.根据权利要求1
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6任意一项所述的制备方法，其中所述的局部麻醉药选自利多卡因、布比卡因、罗哌卡因、甲哌卡因、丙胺卡因、依替卡因、普鲁卡因、氯普鲁卡因、丁卡因、苯佐卡因中的一种或多种，优选利多卡因、布比卡因、罗哌...

【专利技术属性】
技术研发人员：仝新勇，邹爱峰，段子卿，李东，王萍萍，邬程伟，马中华，
申请(专利权)人：上海恒瑞医药有限公司，
类型：发明
国别省市：