本发明专利技术公开了一种双青蒿琥酯甘油酯磷酰胆碱脂质体制剂的制备及应用。属于药物制剂和工艺领域，具体步骤：首先，将双青蒿琥酯甘油酯磷酰胆碱溶于溶剂中制成澄清透明的药液；然后，将药液通过无菌滤膜无菌过滤后，将药液灌装到西林瓶中，对西林瓶进行半压塞，将其置于真空干燥箱中真空干燥除去溶剂，得到干燥膜剂形式的前体脂质体；最后，在西林瓶中注入生理盐水后将西林瓶置于振荡器上进行水化，最终得到脂质体溶液，其粒径大小为10nm～500nm。该制备工艺简单，操作方便。制剂是双青蒿琥酯甘油酯磷酰胆碱脂质体溶液或该溶液和添加剂的组合物，在制备抗寄生虫病药物、抗自身免疫性疾病药物、抗肿瘤药物、抗弓形虫病药物或皮肤病药物中的应用广泛。药物中的应用广泛。药物中的应用广泛。
【技术实现步骤摘要】
一种双青蒿琥酯甘油酯磷酰胆碱脂质体制剂的制备及应用
[0001]本专利技术属于药物制剂和工艺领域，涉及一种双青蒿琥酯甘油酯磷酰胆碱脂质体的制备方法及其制剂和应用。
技术介绍
[0002]据世界卫生组织统计，全球约有32亿人面临疟疾风险。仅2015年共有2.14亿疟疾新病例，大约43.8万人死于疟疾，20世纪中期以后，中国科学家研制的青蒿素、双氢青蒿素等药物有高效的抗疟疾效果，但是青蒿素、双氢青蒿素、青蒿琥酯等药物的水溶性均差，体内代谢快，难以彻底杀灭不同生命周期的疟原虫，导致疟疾复发。尤为突出的是，在东南亚、非洲等国家已经发现了对青蒿素产生抗药性的疟原虫，耐药性的出现更使全球范围内的抗疟工作面临重大挑战。青蒿素二倍体是将青蒿素类分子通过对称或不对成的连接体连接而成的衍生物。由于分子结构中的过氧桥键活性高，青蒿素二倍体可以通过过氧桥键的快速断裂直接发挥药理活性，无需先转化成青蒿素单体分子再发挥药效。因此，青蒿素二倍体常显示比青蒿素单体分子更高的药理活性，并有望克服青蒿素单体分子药物引起的耐药性。目前，青蒿素二倍体技术成为开发新型青蒿素衍生物抗疟药物乃至其他适应症药物的重要途径。
[0003]脂质体制剂的制备方法可归纳如下：薄膜水化法、乙醇注射法、冷冻干燥法、反相蒸发法及超临界流体法等。
[0004]薄膜水化法是最常用的脂质体制备技术，方法步骤如下：将脂质物质溶解在二氯甲烷、甲醇或乙醚等挥发性有机溶剂中，然后旋转蒸发溶剂形成薄膜。通过使薄膜水合来制备脂质体，除此之外需要一些其他步骤，如超声处理、膜挤出和高压均质等过程，以控制脂质体制剂的结构和大小。薄膜水化法是一个复杂的过程，存在封装效率低、稳定性差和难以放大等缺点。
[0005]乙醇注射法是最典型的溶剂进样方法。在乙醇注射法中，将含有脂质的乙醇溶液快速注入50℃至60℃的水性介质中，然后立即形成脂质体制剂。然而，当有乙醇残留于溶液中时，各种生物活性大分子就会失活，同时还存在脂质体的异质性、低包封率等问题。
[0006]冷冻干燥法目前已成为脂质体制剂的标准生产方法。通过这种方法可以在极低的压力下去除冷冻产品中的水分。该技术通常适用于水溶液中不稳定的脂质体制剂，显著优点是脂质体可以以固定形式储存，具有高的稳定性和低的有机溶剂残留。但是经冷冻的脂质体可以观察到囊泡聚集、相变变化和脂双层的损伤等问题。这些问题都会引起脂质体的粒径增大并影响脂质体药物的疗效。
[0007]在工业化生产条件下，需要更具药物的性质来确定脂质体的制备方法，同时还需要兼顾方法的可操作性，简便性及制得脂质体的理化性质等。因此，迫切需要开发一种更为简单可行，易大规模生产脂质体的制备方法。
技术实现思路
[0008]专利技术目的：本专利技术的目的是提供了一种双青蒿琥酯甘油酯磷酰胆碱脂质体的制备方法及制剂和应用，实现在制备抗寄生虫病药物、抗自身免疫性疾病药物、抗肿瘤药物、抗弓形虫病药物或皮肤病药物中的应用。
[0009]技术方案：本专利技术所述的一种双青蒿琥酯甘油酯磷酰胆碱脂质体制剂的制备方法，具体操作步骤如下：
[0010](1)、将双青蒿琥酯甘油酯磷酰胆碱溶于溶剂中进行搅拌，搅拌至溶解，从而制得澄清透明的药液；
[0011](2)、取药液1
‑
6mL通过无菌滤膜灌装至5
‑
30mL的西林瓶中，对西林瓶进行半压塞，后将其置于真空干燥箱中进行真空干燥0.5
‑
6小时，从而得到干燥膜剂形式的前体脂质体；
[0012](3)、将含有前体脂质体的西林瓶中注入生理盐水，后将其置于振荡器上进行水化，从而得到水化后的含有生理盐水的脂质体溶液。
[0013](4)、在得到的脂质体溶液中加入添加剂，将其置于振荡器上进行振荡溶解，从而最终得到双青蒿琥酯甘油酯磷酰胆碱脂质体制剂。
[0014]进一步的，在所述步骤(1)中，所述溶剂是甲醇、乙醇、异丙醇、特丁醇、乙酸乙酯、二氯甲烷或三氯甲烷中的一种；
[0015]所述双青蒿琥酯甘油酯磷酰胆碱与溶剂的质量比是：1:50～200；
[0016]优选的，所述双青蒿琥酯甘油酯磷酰胆碱的浓度是5
‑
20mg/ml。
[0017]进一步的，在所述步骤(3)中，将西林瓶置于振荡器上进行水化的时间是：10
‑
60分钟；水化的温度为：10～60℃。
[0018]进一步的，在所述步骤(3)中，得到水化后的含有生理盐水的脂质体溶液中所含脂质体粒径大小为：10nm～500nm。
[0019]进一步的，在所述步骤(4)中，所述添加剂是聚乙二醇、透明质酸、葡聚糖、白蛋白中的一种或两种，
[0020]所述加入的添加剂与脂质体溶液的质量比为1：1～1：20；
[0021]所述聚乙二醇的分子量为200
‑
1000；
[0022]所述透明质酸是线型的或交联的。
[0023]进一步的，所述制备方法制备的双青蒿琥酯甘油酯磷酰胆碱脂质体制剂，该制剂是由该制备方法制备得到的双青蒿琥酯甘油酯磷酰胆碱前体脂质体水化后得到的脂质体溶液和添加剂的组合物。
[0024]进一步的，所述的双青蒿琥酯甘油酯磷酰胆碱脂质体制剂在制备抗寄生虫病药物、抗自身免疫性疾病药物、抗肿瘤药物、抗弓形虫病药物或皮肤病药物中的应用。
[0025]进一步的，所述寄生虫病是疟疾、血吸虫病、弓形虫病、利什曼病、丝虫病或钩虫病。
[0026]进一步的，所述自身免疫性疾病是系统性红斑狼疮、类风湿关节炎、系统性血管炎、天疱疮、混合性结缔组织病、自身免疫性溶血性贫血、甲状腺自身免疫病或溃疡性结肠炎。
[0027]有益效果：本专利技术与现有技术相比，本专利技术的特点是：1、本专利技术的双青蒿琥酯甘油酯磷酰胆碱脂质体的制备方法，将双青蒿琥酯甘油酯磷酰胆碱溶液加入到西林瓶中，直接
进行干燥，除去溶剂，得到脂质体前体，具有工艺简单的特点，干燥后的前体脂质体储存稳定性好，可以长期储存；2、本专利技术的双青蒿琥酯甘油酯磷酰胆碱脂质体的制备方法，是在含有有上述脂质体前体的西林瓶中加入生理盐水直接水化，制备得到脂质体溶液。该方法可以在临床使用现场进行配制操作，方法简单易行；3、本专利技术的双青蒿琥酯甘油酯磷酰胆碱脂质体溶液或该溶液和添加剂的组合物，是一种液体或凝胶剂，具有可注射性，可以定位给药；4、本专利技术的双青蒿琥酯甘油酯磷酰胆碱脂质体溶液或该溶液和添加剂的组合物，在治疗寄生虫病、自身免疫性疾病、肿瘤或皮肤病治疗药物方面有广泛应用前景。
附图说明
[0028]图1是本专利技术中双青蒿琥酯甘油酯磷酰胆碱前体脂质体透射电子显微镜照片；
[0029]图2是本专利技术中不同水化温度下得到的双青蒿琥酯甘油酯磷酰胆碱脂质体溶液的示意图，其中，脂质体粒径:15℃(a)；25℃(b)；35℃(c)、脂质体溶液电位(d)、西林瓶中双青蒿琥酯甘油酯磷酰胆碱的含量(e)；
[0030]图3是本专利技术中给药双青蒿琥酯甘油酯磷酰胆碱脂质体溶液、本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
1.一种双青蒿琥酯甘油酯磷酰胆碱脂质体制剂的制备方法，其特征在于，具体操作步骤如下：(1)、将双青蒿琥酯甘油酯磷酰胆碱溶于溶剂中进行搅拌，搅拌至溶解，从而制得澄清透明的药液；(2)、取药液1
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6mL通过无菌滤膜灌装至5
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30mL的西林瓶中，对西林瓶进行半压塞，后将其置于真空干燥箱中进行真空干燥0.5
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6小时，从而得到干燥膜剂形式的前体脂质体；(3)、将含有前体脂质体的西林瓶中注入生理盐水，后将其置于振荡器上进行水化，从而得到水化后的含有生理盐水的脂质体溶液。(4)、在得到的脂质体溶液中加入添加剂，将其置于振荡器上进行振荡溶解，从而最终得到双青蒿琥酯甘油酯磷酰胆碱脂质体制剂。2.根据权利要求1所述的一种双青蒿琥酯甘油酯磷酰胆碱脂质体制剂的制备方法，其特征在于，在所述步骤(1)中，所述溶剂是甲醇、乙醇、异丙醇、特丁醇、乙酸乙酯、二氯甲烷或三氯甲烷中的一种；所述双青蒿琥酯甘油酯磷酰胆碱与溶剂的质量比是：1:50～200。3.根据权利要求1所述的一种双青蒿琥酯甘油酯磷酰胆碱脂质体制剂的制备方法，其特征在于，在所述步骤(3)中，将西林瓶置于振荡器上进行水化的时间是：10
‑
60分钟；水化的温度为...
【专利技术属性】
技术研发人员：李新松，刘超，王吉，何伟，汪洋，程磊，张浩，
申请(专利权)人：东南大学，
类型：发明
国别省市：
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