用于关节润滑的脂质体制剂制造技术

本发明专利技术涉及用于关节润滑的脂质体制剂，具体而言，本发明专利技术提供了一种用于润滑关节的药物组合物，所述药物组合物包含非离子张度剂和脂质体，所述非离子张度剂包含多元醇，所述脂质体包含至少一层膜，所述至少一层膜包含至少一种选自甘油磷脂(GPL)和鞘磷脂(SM)的磷脂(PL)，所述GPL具有两条相同或不同的C

【技术实现步骤摘要】
用于关节润滑的脂质体制剂
[0001]本申请为国际申请日2018年8月21日、申请号201880053772.8、专利技术名称为“用于关节润滑的脂质体制剂”的中国专利申请的分案申请。


[0002]本专利技术涉及脂质体药物组合物及其用于关节润滑的治疗用途，其中磷脂本身是唯一的药物活性剂。

技术介绍

[0003]关节功能障碍影响了很大一部分群体。充分的生物润滑是适当的关节活动性的先决条件，这对于预防和改善关节的退行性改变至关重要。
[0004]常见的关节功能障碍是骨关节炎(OA)，仅在美国患病人数就超过2000万。目前的治疗集中在减轻关节的超负荷、物理疗法以及减轻疼痛和炎症，通常通过全身或关节内施用药物。
[0005]关节软骨形成促进骨运动的光滑、坚韧、弹性且柔性的表面。滑膜空间充满了高粘性滑液(SF)，该滑液含有透明质酸(HA)和糖蛋白润滑素。HA是D
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葡萄糖醛酸和D
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N
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乙酰葡萄糖胺的聚合物，其在OA的炎症状态下高度不稳定并降解(Nitzan,D.W.,Kreiner,B.&Zeltser,R.TMJ lubrication system:its effect on the joint function,dysfunction,and treatment approach.Compend.Contin.Educ.Dent.25,437
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444(2004)；Yui,N.,Okano,T.&Sakurai,Y.Inflammation responsive degradation of crosslinked hyaluronic acid gels.J.Control.Release 22,105
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116(1992))。润滑素由～44％的蛋白质、～45％的碳水化合物和～11％的磷脂(PL)组成，磷脂中～41％是磷脂酰胆碱(PC)、～27％是磷脂酰乙醇胺(PE)，～32％是鞘磷脂。这些PL被称为“表面活性磷脂”(SAPL)。
[0006]在关节负荷下发生边界润滑，其中润滑剂分子层将相对的表面分开。已经提出了几种不同的物质作为关节软骨中的天然边界润滑剂，包括HA和润滑素。Pickard等人以及Schwartz和Hills证实，被定义为润滑素的表面活性磷脂的磷脂促进关节软骨中的关节润滑(Pickard,J.E.,Fisher,J.,Ingham,E.&Egan,J.Investigation into the effects of proteins and lipids on the frictional properties of articular cartilage.Biomaterials 19,1807
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1812(1998)；Schwarz,I.M.&Hills,B.A.Surface
‑
active phospholipid as the lubricating component of lubricin.Br.J.Rheumatol.37,21
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26(1998))。Hills及其同事证实，OA关节具有SAPL缺陷，并且将表面活性磷脂1,2
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二棕榈酰基
‑
sn
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甘油
‑3‑
磷酸胆碱(DPPC)注射到OA患者的关节中导致持续长达14周的活动性改善且没有严重副作用(Vecchio,P.,Thomas,R.&Hills,B.A.Surfactant treatment for osteoarthritis.Rheumatology(Oxford)38,1020
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1021(1999)；Gudimelta,O.A.,Crawford,R.&Hills,B.A.Consolidation responses of delipidized cartilage.Clin.Biomech.19,534
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542(2004))。在另一项研究中，利用独特的低温软骨保存技术，Watanabe等人在健康软骨表面上观察到脂质球状囊泡，认为这些囊
泡在润滑中起主要作用(Watanabe,M.等人，Ultrastructural study of upper surface layer in rat articular cartilage by"in vivo cryotechnique"combined with various treatments.Med.Elect.Microsc.33,16
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24(2000))。Kawano等人和Forsey等人使用动物模型已经表明，使用高分子量HA(～2000kDa)与DPPC的组合改善了后者的润滑能力(Kawano,T.等人，Mechanical effects of the intraarticular administration of high molecular weight hyaluronic acid plus phospholipid on synovial joint lubrication and prevention of articular cartilage degeneration in experimental osteoarthritis.Arthritis Rheum.48,1923
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1929(2003)；Forsey,R.W.等人，The effect of hyaluronic acid and phospholipid based lubricants on friction within a human cartilage damage model.Biomaterials 27,4581
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4590(2006))。
[0007]美国专利6,800,298公开了用于润滑哺乳动物关节的含有脂质(特别是磷脂)的基于葡聚糖的水凝胶组合物。
[0008]美国专利申请2005/0123593涉及用于关节内施用以治疗骨关节炎的包含包封在脂质体递送系统中的糖胺聚糖的组合物。
[0009]美国专利8,895,054涉及利用脂质体润滑关节和/或预防软骨磨损的方法，所述脂质体基本上由具有在约20℃至约39℃范围内的相变温度的磷脂膜组成。
[0010]基于透明质酸作为活性成分的用于预防和治疗骨关节炎的可商购获得的药物组合物尤其包括和Cross。所述药物组合物除了HA之外还包含甘露醇。已发现甘露醇具有降低氧化应激下HA降解的能力，因此可用于显著增加注射的HA的关节内停留时间并改善基于HA的关节内注射的粘性补充效果(M.Rinaudo、B.Lardy、L.Grange和T.Conrozier，Polymers 2014,6,194本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种药物组合物，其基本上由以下组成：脂质体，所述脂质体基本上由1,2
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二肉豆蔻酰基
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sn
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甘油
‑3‑
磷酸胆碱(DMPC)和1,2
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二棕榈酰基
‑
sn
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甘油
‑3‑
磷酸胆碱(DPPC)组成，其中所述脂质体是具有至少一层膜且相变温度在约20℃至约39℃范围内的多层囊泡(MLV)；非离子张度剂，所述非离子张度剂包含多元醇，所述多元醇是具有至少五个羟基的糖或糖醇；和所述脂质体悬浮于其中的选自缓冲液或水的流体介质；其中所述药物组合物基本上不含任何另外的药物活性剂；其中所述药物组合物被配制用于关节内给药；其中所述药物组合物为哺乳动物关节提供润滑，所述哺乳动物关节的温度高于所述相变温度；其中所述多元醇的存在量足以提供在约200至约600mOsm范围内的所述组合物的重量渗克分子浓度，并改善所述组合物的润滑功效；并且其中所述多元醇以占所述药物组合物总重量的约0.05％(w/w)至约10％(w/w)范围内的重量百分数存在。2.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述糖或糖醇具有至少六个羟基。3.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述多元醇为线性多元醇。4.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述多元醇选自甘露醇、右旋糖、乳糖、海藻糖及其组合。5.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述多元醇不包括木糖醇。6.根据权利要求1至5中任一项所述的药物组合物，其中所述脂质体基本上由DMPC和DPPC的组合组成，并且其中DMPC以约1％(w/w)至约10％(w/w)范围内的重量百分数存在，并且DPPC以约2％(w/w)至约12％(w/w)范围内的重量百分数存在。7.根据权利要求6所述的药物组合物，其中DMPC与DPPC的摩尔百分数比在约25:75至约70:30的范围内。8.根据权利要求7所述的药物组合物，其中DMPC与DPPC的摩尔百分数比为约45:55。9.根据权利要求1至5中任一项所述的药物组合物，其中所述脂质体与所述多元醇之间的重量比在约6:1至约2:1的范围内。10.根据权利要求1至5中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物以具有约30mg至约550mg的DPPC、约20mg至约450mg的DMPC，和约20mg至约350mg的多元醇的剂量单位提供。11.根据权利要求10所述的药物组合物，其中所述剂量单位含有约0.5ml至约10ml的药物组合物。12.根据权利要求1至5中任一项所述的药物组合物，其中所述缓冲液是组氨酸缓冲液。13.根据权利要求1至5中任一项所述的药物组合物，具有约5～8的pH。14.根据权利要求1至5中任一项所述的药物组合物，其中所述脂质体具有在约0.5μm至约10μm之间的平均直径。15.根据权利要求1至5中任一项所述的药物组合物，其中所述至少一层膜具有约30℃至约35℃的相变温度。16.根据权利要求1至5中任一项所述的药物组合物，用于治疗哺乳动物关节中的疼痛
和/或减少局部刺激。17.根据权利要求16所述的药物组合物，其中所述药物组合物被配制用于通过选自关节内注射、关节镜给药和外科手术给药的途径给药。18.根据权利要求17所述的药物组合物，其中所述药物组合物被配制在约0.5ml至约10ml的剂量单位中。19.一种剂量单位，其含有约0.5ml至约10ml的药物组合物，所述药物组合物基本上由以下组成：脂质体，所述脂质体基本上由磷脂组成，所述磷脂选自1,2
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二肉豆蔻酰基
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sn
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甘油
‑3‑
磷酸胆碱(DMPC)，或DMPC与1,2
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二棕榈酰基
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sn
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甘油
‑3‑
磷酸胆碱(DPPC)的组合，其中所述脂质体是具有至少一层膜且相变温度在约20℃至约39℃范围内的多层囊泡(MLV)；非离子张度剂，所述非离子张度剂包含多元醇；和所述脂质体悬浮于其中的选自缓冲液或水的流体介质；其中所述药物组合物基本上不含任何另外的药物活性剂；其中所述药物组合物被配制用于关节内给药；其中所述药物组合物为哺乳动物关节提供润滑，所述哺乳动物关节的温度高于所述相变温度；其中所述多元醇的存在量足以提供在约200至约600mOsm范围内的所述组合物的重量渗克分子浓度，并改善所述组合物的润滑功效；其中所述多元醇以约0.5至约100mg/ml范围内的浓度存在于所述剂量单位中；并且其中所述磷脂以约10mg/ml至约500mg/ml范围内的浓度存在于所述剂量单位中...

【专利技术属性】
技术研发人员：Y，
申请(专利权)人：莫比斯医疗有限公司，
类型：发明
国别省市：