嵌合共刺激受体及其方法和用途技术

本文描述了、提供了一种嵌合共刺激受体(CCR)分子，所述嵌合共刺激受体(CCR)分子具有肿瘤坏死因子超家族成员的胞外结构域、来自肿瘤坏死因子受体超家族成员的跨膜结构域和胞质共刺激信号传导结构域。还提供了具有表达CCR的T细胞的药物组合物以及这样的T细胞治疗癌症的方法和用途。癌症的方法和用途。癌症的方法和用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】嵌合共刺激受体及其方法和用途
[0001]相关申请
[0002]本申请要求于2019年9月16日提交的美国临时专利申请第62/900,911号的优先权的权益，所述美国临时专利申请的内容通过引用以其整体并入本文。
[0003]领域
[0004]本申请涉及来源于肿瘤坏死因子受体超家族的嵌合受体。特别地，本申请涉及能够共刺激免疫细胞的嵌合肿瘤坏死因子受体超家族受体，及其用于治疗癌症的相关方法和用途。
[0005]背景
[0006]免疫监视是免疫系统不断监测身体的转化细胞的能力。癌症能够规避该系统，并且从免疫控制逃逸。T细胞被认为是免疫监视和癌症控制的主要贡献者。在过去的几十年里，已经开发了试图利用T细胞对肿瘤有响应并根除肿瘤的先天能力的疗法。第一种方法使用自体天然存在的肿瘤浸润淋巴细胞，将该肿瘤浸润淋巴细胞在体外扩增以获得大的数目并且再输注到患者中。通过从外周血单个核细胞(PBMC)中分离T细胞并将它们工程化以表达修饰的T细胞受体来对这些方法做出改进。其他方法已经集中在用靶向双特异性抗体体内刺激或重定向T细胞，但功效有限。
[0007]细胞毒性T淋巴细胞(CTL)通过T细胞受体(TCR)、细胞毒性效应物分子和分泌的细胞因子介导转化的和/或病毒感染的细胞的识别和清除。天然的TCR成熟经历了多轮选择以通过MHC依赖性TCR相互作用识别抗原。MHC
‑
TCR相互作用启动T细胞活化，并且导致作用于肿瘤细胞以敏化和诱导凋亡的效应物分子的释放。癌细胞通常在MHC肽呈递机制方面具有损伤，导致抗原呈递下调。抗原损失以及因此对转化细胞的识别的损失减弱了适应性免疫反应。携带非MHC限制性合成抗原受体的工程化T细胞的使用提供了靶向其中适应性免疫系统尚未产生清除肿瘤负荷的足够稳健反应的肿瘤的策略。非MHC限制性合成抗原受体包括新类别的T细胞活化受体，所述新类别的T细胞活化受体包括：嵌合抗原受体(CAR)、三功能抗原受体(Tri
‑
functional Antigen Receptors,TAC)，以及其他能够在抗原结合后活化T细胞的受体。被工程化以表达这些新的合成抗原受体的T细胞除了其天然TCR外，还获得了靶向新的抗原的能力，并且在肿瘤抗原相互作用后介导识别和T细胞活化。有趣的是，这些受体允许靶向天然TCR库(repertoire)之外的表位的能力，将抗原选择扩展至诸如碳水化合物和糖脂等分子。工程化T细胞疗法因其靶向非MHC限制性肿瘤抗原、易于获得PBMC以及超过全身施用激动剂抗体的增加的安全性的能力，为肿瘤疗法提供了有吸引力的方法。CAR工程化T细胞的临床成功确定了这种新类别细胞药物的可行性和治疗效力。
[0008]共刺激/共抑制信号是与TCR连接同时发生并调节T细胞功能的那些信号。共刺激/共抑制信号的类型和强度决定了适应性免疫反应的进展。肿瘤坏死因子受体超家族(TNFRSF)及配体是关键的共刺激/共抑制分子。TNFRSF成员以多种方式介导T细胞中的反应。取决于炎性环境，TNFRSF传播的信号可以刺激或抑制效应物向记忆T细胞的分化，所述记忆T细胞由幼稚T细胞响应于抗原以及在记忆反应期间产生。T细胞在反应的每个阶段(包括幼稚阶段、效应物阶段和记忆阶段)都接收独特的活化或存活信号；共刺激信号是驱动这
些反应的主要组分。有趣的是，共刺激信号可以用来驱动T细胞反应，同时限制共抑制信号。然而，尚不完全了解这些反应是如何协调的。已经表明，数种TNFRSF的表达在T细胞活化后被诱导，并且这些分子的表达不是普遍存在的，表明这些分子可能在调节不同群体中的免疫反应中具有作用。此外，各种刺激物可以通过抗原呈递细胞(APC)促进TNFRSF配体(包括先天的(细菌配体)和适应性信号(促炎细胞因子))的表达。因此，在适应性免疫反应的各个阶段，TNFRSF通过受体在T细胞上的表达及其配体在其他免疫细胞上的表达二者来调节T细胞免疫。
[0009]概述
[0010]本专利技术人已经展示出，包括来自不同肿瘤坏死因子受体超家族(TNFRSF)受体的功能结构域的嵌合共刺激受体(CCR)能够将由TNFRSF配体引起的信号传导重编程至期望的反应，包括T细胞刺激反应。
[0011]因此，在某些实施方案中，本文公开了嵌合共刺激受体(CCR)核酸，所述嵌合共刺激受体(CCR)核酸包含(a)编码肿瘤坏死因子受体超家族(TNFRSF)成员的胞外结构域的第一多核苷酸；(b)编码跨膜结构域多肽的第二多核苷酸；和(c)编码胞质共刺激信号传导结构域多肽(例如，来自肿瘤坏死因子受体超家族(TNFRSF)成员)的第三多核苷酸。在一些实施方案中，第一多核苷酸和第三多核苷酸来源于TNFRSF的不同成员。在一些实施方案中，第一多核苷酸编码具有死亡结构域的TNFRSF成员的胞外结构域。在一些实施方案中，第一多核苷酸编码以下的胞外结构域：肿瘤坏死因子受体1(TNFR1)、肿瘤坏死因子受体2(TNFR2)、Fas受体、死亡结构域4(DR4)、死亡结构域5(DR5)、死亡结构域3(DR3)、死亡结构域6(DR6)、外胚层发育不良因子受体(Ectodermal dysplasia receptor，EDAR)、外胚叶发育不良因子A2受体(Ectodysplasin A2 receptor，XEDAR)、TROY或神经生长因子受体(NGFR)。在一些实施方案中，第一多核苷酸编码TNFR1的胞外结构域。在一些实施方案中，第一多核苷酸编码TNFR2的胞外结构域。在一些实施方案中，第一多核苷酸编码Fas的胞外结构域。在一些实施方案中，第一多核苷酸编码DR4的胞外结构域。在一些实施方案中，第一多核苷酸编码DR5的胞外结构域。在一些实施方案中，第一多核苷酸编码与SEQ ID NO:1至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少99％或100％相同的寡肽。在一些实施方案中，第一多核苷酸编码与SEQ ID NO:2至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少99％或100％相同的寡肽。在一些实施方案中，第三多核苷酸编码来自以下的胞质共刺激信号传导结构域：4
‑
1BB、BAFFR、OX40、CD27、CD40、GITR、HVEM、OX40、RELT、TACI、TROY或TWEAK。在一些实施方案中，第三多核苷酸编码来自BAFFR的胞质共刺激信号传导结构域。在一些实施方案中，第三多核苷酸编码来自4
‑
1BB的胞质共刺激信号传导结构域。在一些实施方案中，第三多核苷酸编码来自CD27的胞质共刺激信号传导结构域。在一些实施方案中，第三多核苷酸编码来自HVEM的胞质共刺激信号传导结构域。在一些实施方案中，第三多核苷酸编码来自OX40的胞质共刺激信号传导结构域。在一些实施方案中，第三多核苷酸编码来自GITR的胞质共刺激信号传导结构域。在一些实施方案中，第三多核苷酸编码来自TACI的胞质共刺激信号传导结构域。在一些实施方案中，第三多核苷酸编码与SEQ ID NO:3至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少99％或100％相同的寡肽。在一本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种嵌合共刺激受体(CCR)核酸，所述嵌合共刺激受体(CCR)核酸包含(a)编码肿瘤坏死因子受体超家族成员的胞外结构域的第一多核苷酸；(b)编码跨膜结构域多肽的第二多核苷酸；和(c)编码胞质共刺激信号传导结构域多肽的第三多核苷酸。2.根据权利要求1所述的嵌合共刺激受体(CCR)核酸，其中所述第一多核苷酸和所述第三多核苷酸来源于TNFRSF的不同成员。3.根据权利要求1所述的嵌合共刺激受体(CCR)核酸，其中所述第一多核苷酸编码具有死亡结构域的TNFRSF成员的胞外结构域。4.根据权利要求1所述的嵌合共刺激受体(CCR)核酸，其中所述第一多核苷酸编码以下的胞外结构域：TNFR1、TNFR2、Fas、DR4、DR5、DR3、DR6、EDAR、XEDAR、TROY或NGFR。5.根据权利要求1所述的嵌合共刺激受体(CCR)核酸，其中所述第一多核苷酸编码TNFR1的胞外结构域。6.根据权利要求1所述的嵌合共刺激受体(CCR)核酸，其中所述第一多核苷酸编码TNFR2的胞外结构域。7.根据权利要求1所述的嵌合共刺激受体(CCR)核酸，其中所述第一多核苷酸编码Fas的胞外结构域。8.根据权利要求1所述的嵌合共刺激受体(CCR)核酸，其中所述第一多核苷酸编码DR4的胞外结构域。9.根据权利要求1所述的嵌合共刺激受体(CCR)核酸，其中所述第一多核苷酸编码DR5的胞外结构域。10.根据权利要求1所述的嵌合共刺激受体(CCR)核酸，其中所述第一多核苷酸编码与SEQ ID NO:1至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少99％或100％相同的寡肽。11.根据权利要求1所述的嵌合共刺激受体(CCR)核酸，其中所述第一多核苷酸编码与SEQ ID NO:2至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少99％或100％相同的寡肽。12.根据权利要求1所述的嵌合共刺激受体(CCR)核酸，其中所述第三多核苷酸编码来自肿瘤坏死因子受体超家族(TNFRSF)成员的胞质共刺激信号传导结构域。13.根据权利要求1所述的嵌合共刺激受体(CCR)核酸，其中所述第三多核苷酸编码来自以下的胞质共刺激信号传导结构域：4
‑
1BB、BAFFR、OX40、CD27、CD40、GITR、HVEM、OX40、RELT、TACI、TROY或TWEAK。14.根据权利要求1所述的嵌合共刺激受体(CCR)核酸，其中所述第三多核苷酸编码来自BAFFR的胞质共刺激信号传导结构域。15.根据权利要求1所述的嵌合共刺激受体(CCR)核酸，其中所述第三多核苷酸编码来自4
‑
1BB的胞质共刺激信号传导结构域。16.根据权利要求1所述的嵌合共刺激受体(CCR)核酸，其中所述第三多核苷酸编码来自CD27的胞质共刺激信号传导结构域。17.根据权利要求1所述的嵌合共刺激受体(CCR)核酸，其中所述第三多核苷酸编码来自HVEM的胞质共刺激信号传导结构域。18.根据权利要求1所述的嵌合共刺激受体(CCR)核酸，其中所述第三多核苷酸编码来自OX40的胞质共刺激信号传导结构域。19.根据权利要求1所述的嵌合共刺激受体(CCR)核酸，其中所述第三多核苷酸编码来
自GITR的胞质共刺激信号传导结构域。20.根据权利要求1所述的嵌合共刺激受体(CCR)核酸，其中所述第三多核苷酸编码来自TACI的胞质共刺激信号传导结构域。21.根据权利要求1所述的嵌合共刺激受体(CCR)核酸，其中所述第三多核苷酸编码与SEQ ID NO:3至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少99％或100％相同的寡肽。22.根据权利要求1所述的嵌合共刺激受体(CCR)核酸，其中所述第三多核苷酸编码与SEQ ID NO:4至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少99％或100％相同的寡肽。23.根据权利要求1所述的嵌合共刺激受体(CCR)核酸，其中所述跨膜结构域多肽是来自肿瘤坏死因子受体超家族成员的跨膜结构域多肽。24.根据权利要求1所述的嵌合共刺激受体(CCR)核酸，其中所述第二多核苷酸编码与SEQ ID NO:5至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少99％或100％相同的寡肽。25.根据权利要求1所述的嵌合共刺激受体(CCR)核酸，其中所述第二多核苷酸编码与SEQ ID NO:6至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少99％或100％相同的寡肽。26.根据权利要求1所述的嵌合共刺激受体(CCR)核酸，其中所述跨膜结构域和所述胞质共刺激信号传导结构域来自同一共刺激信号传导蛋白。27.根据权利要求1所述的嵌合共刺激受体(CCR)核酸，其中所述跨膜结构域和所述共刺激信号传导结构域来源于4
‑
1BB、BAFFR、OX40、CD27、CD40、GITR、HVEM、OX40、RELT、TACI、TROY或TWEAK。28.根据权利要求1所述的嵌合共刺激受体(CCR)核酸，其中所述第一多核苷酸和所述第二多核苷酸被直接和/或间接连接至所述第三多核苷酸。29.根据权利要求1所述的嵌合共刺激受体(CCR)核酸，其中所述第一多核苷酸和所述第三多核苷酸被直接和/或间接连接至所述第二多核苷酸。30.根据权利要求1所述的嵌合共刺激受体(CCR)核酸，其中所述第一多核苷酸和/或所述第二多核苷酸通过接头被间接连接至所述第三多核苷酸。31.根据权利要求1所述的嵌合共刺激受体(CCR)核酸，其中所述第一多核苷酸和/或所述第三多核苷酸通过接头被间接连接至所述第二多核苷酸。32.一种嵌合共刺激受体(CCR)核酸，所述嵌合共刺激受体(CCR)核酸包含：(a)编码肿瘤坏死因子受体1(TNFR1)胞外结构域的第一多核苷酸；(b)编码跨膜结构域多肽的第二多核苷酸；和(c)编码胞质共刺激信号传导结构域多肽的第三多核苷酸。33.根据权利要求32所述的嵌合共刺激受体(CCR)核酸，其中所述第一多核苷酸编码与SEQ ID NO:1至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少99％或100％相同的寡肽。34.根据权利要求32所述的嵌合共刺激受体(CCR)核酸，其中所述第三多核苷酸编码来自肿瘤坏死因子受体超家族(TNFRSF)成员的胞质共刺激信号传导结构域。35.根据权利要求32所述的嵌合共刺激受体(CCR)核酸，其中所述第三多核苷酸编码来自以下的胞质共刺激信号传导结构域：4
‑
1BB、BAFFR、OX40、CD27、CD40、GITR、HVEM、OX40、RELT、TACI、TROY或TWEAK。36.根据权利要求32所述的嵌合共刺激受体(CCR)核酸，其中所述第三多核苷酸编码来自BAFFR的胞质共刺激信号传导结构域。37.根据权利要求32所述的嵌合共刺激受体(CCR)核酸，其中所述第三多核苷酸编码来
自4
‑
1BB的胞质共刺激信号传导结构域。38.根据权利要求32所述的嵌合共刺激受体(CCR)核酸，其中所述第三多核苷酸编码来自CD27的胞质共刺激信号传导结构域。39.根据权利要求32所述的嵌合共刺激受体(CCR)核酸，其中所述第三多核苷酸编码来自HVEM的胞质共刺激信号传导结构域。40.根据权利要求32所述的嵌合共刺激受体(CCR)核酸，其中所述第三多核苷酸编码来自OX40的胞质共刺激信号传导结构域。41.根据权利要求32所述的嵌合共刺激受体(CCR)核酸，其中所述第三多核苷酸编码来自GITR的胞质共刺激信号传导结构域。42.根据权利要求32所述的嵌合共刺激受体(CCR)核酸，其中所述第三多核苷酸编码来自TACI的胞质共刺激信号传导结构域。43.根据权利要求32所述的嵌合共刺激受体(CCR)核酸，其中所述第三多核苷酸编码与SEQ ID NO:3至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少99％或100％相同的寡肽。44.根据权利要求32所述的嵌合共刺激受体(CCR)核酸，其中所述第三多核苷酸编码与SEQ ID NO:4至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少99％或100％相同的寡肽。45.根据权利要求32所述的嵌合共刺激受体(CCR)核酸，其中所述跨膜结构域多肽是来自肿瘤坏死因子受体超家族成员的跨膜结构域多肽。46.根据权利要求32所述的嵌合共刺激受体(CCR)核酸，其中所述第二多核苷酸编码与SEQ ID NO:5至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少99％或100％相同的寡肽。47.根据权利要求32所述的嵌合共刺激受体(CCR)核酸，其中所述第二多核苷酸编码与SEQ ID NO:6至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少99％或100％相同的寡肽。48.根据权利要求32所述的嵌合共刺激受体(CCR)核酸，其中所述跨膜结构域和所述胞质共刺激信号传导结构域来自同一共刺激信号传导蛋白。49.根据权利要求32所述的嵌合共刺激受体(CCR)核酸，其中所述跨膜结构域和所述共刺激信号传导结构域来源于4
‑
1BB、BAFFR、OX40、CD27、CD40、GITR、HVEM、OX40、RELT、TACI、TROY或TWEAK。50.根据权利要求32所述的嵌合共刺激受体(CCR)核酸，其中所述第一多核苷酸和所述第二多核苷酸被直接和/或间接连接至所述第三多核苷酸。51.根据权利要求32所述的嵌合共刺激受体(CCR)核酸，其中所述第一多核苷酸和所述第三多核苷酸被直接和/或间接连接至所述第二多核苷酸。52.根据权利要求32所述的嵌合共刺激受体(CCR)核酸，其中所述第一多核苷酸和/或所述第二多核苷酸通过接头被间接连接至所述第三多核苷酸。53.根据权利要求32所述的嵌合共刺激受体(CCR)核酸，其中所述第一多核苷酸和/或所述第三多核苷酸通过接头被间接连接至所述第二多核苷酸。54.一种嵌合共刺激受体(CCR)核酸，所述嵌合共刺激受体(CCR)核酸包含：(a)编码肿瘤坏死因子受体2(TNFR2)胞外结构域的第一多核苷酸；(b)编码跨膜结构域多肽的第二多核苷酸；和(c)编码胞质共刺激信号传导结构域多肽的第三多核苷酸。55.根据权利要求54所述的嵌合共刺激受体(CCR)核酸，其中所述第三多核苷酸编码来自肿瘤坏死因子受体超家族(TNFRSF)成员的胞质共刺激信号传导结构域。
56.根据权利要求54所述的嵌合共刺激受体(CCR)核酸，其中所述第三多核苷酸编码来自以下的胞质共刺激信号传导结构域：4
‑
1BB、BAFFR、OX40、CD27、CD40、GITR、HVEM、OX40、RELT、TACI、TROY或TWEAK。57.根据权利要求54所述的嵌合共刺激受体(CCR)核酸，其中所述第三多核苷酸编码来自BAFFR的胞质共刺激信号传导结构域。58.根据权利要求54所述的嵌合共刺激受体(CCR)核酸，其中所述第三多核苷酸编码来自4
‑
1BB的胞质共刺激信号传导结构域。59.根据权利要求54所述的嵌合共刺激受体(CCR)核酸，其中所述第三多核苷酸编码来自CD27的胞质共刺激信号传导结构域。60.根据权利要求54所述的嵌合共刺激受体(CCR)核酸，其中所述第三多核苷酸编码来自HVEM的胞质共刺激信号传导结构域。61.根据权利要求54所述的嵌合共刺激受体(CCR)核酸，其中所述第三多核苷酸编码来自OX40的胞质共刺激信号传导结构域。62.根据权利要求54所述的嵌合共刺激受体(CCR)核酸，其中所述第三多核苷酸编码来自GITR的胞质共刺激信号传导结构域。63.根据权利要求54所述的嵌合共刺激受体(CCR)核酸，其中所述第三多核苷酸编码来自TACI的胞质共刺激信号传导结构域。64.根据权利要求54所述的嵌合共刺激受体(CCR)核酸，其中所述第三多核苷酸编码与SEQ ID NO:3至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少99％或100％相同的寡肽。65.根据权利要求54所述的嵌合共刺激受体(CCR)核酸，其中所述第三多核苷酸编码与SEQ ID NO:4至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少99％或100％相同的寡肽。66.根据权利要求54所述的嵌合共刺激受体(CCR)核酸，其中所述跨膜结构域多肽是来自肿瘤坏死因子受体超家族成员的跨膜结构域多肽。67.根据权利要求54所述的嵌合共刺激受体(CCR)核酸，其中所述第二多核苷酸编码与SEQ ID NO:5至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少99％或100％相同的寡肽。68.根据权利要求54所述的嵌合共刺激受体(CCR)核酸，其中所述第二多核苷酸编码与SEQ ID NO:6至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少99％或100％相同的寡肽。69.根据权利要求54所述的嵌合共刺激受体(CCR)核酸，其中所述跨膜结构域和所述胞质共刺激信号传导结构域来自同一共刺激信号传导蛋白。70.根据权利要求54所述的嵌合共刺激受体(CCR)核酸，其中所述跨膜结构域和所述共刺激信号传导结构域来源于4
‑
1BB、BAFFR、OX40、CD27、CD40、GITR、HVEM、OX40、RELT、TACI、TROY或TWEAK。71.根据权利要求54所述的嵌合共刺激受体(CCR)核酸，其中所述第一多核苷酸和所述第二多核苷酸被直接和/或间接连接至所述第三多核苷酸。72.根据权利要求54所述的嵌合共刺激受体(CCR)核酸，其中所述第一多核苷酸和所述第三多核苷酸被直接和/或间接连接至所述第二多核苷酸。73.根据权利要求54所述的嵌合共刺激受体(CCR)核酸，其中所述第一多核苷酸和/或所述第二多核苷酸通过接头被间接连接至所述第三多核苷酸。74.根据权利要求54所述的嵌合共刺激受体(CCR)核酸，其中所述第一多核苷酸和/或
所述第三多核苷酸通过接头被间接连接至所述第二多核苷酸。75.一种嵌合共刺激受体(CCR)核酸，所述嵌合共刺激受体(CCR)核酸包含：(a)编码肿瘤坏死因子受体超家族成员6(TNFRSF6；Fas)胞外结构域的第一多核苷酸；(b)编码跨膜结构域多肽的第二多核苷酸；和(c)编码胞质共刺激信号传导结构域多肽的第三多核苷酸。76.根据权利要求75所述的嵌合共刺激受体(CCR)核酸，其中所述第一多核苷酸编码与SEQ ID NO:2至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少99％或100％相同的寡肽。77.根据权利要求75所述的嵌合共刺激受体(CCR)核酸，其中所述第三多核苷酸编码来自肿瘤坏死因子受体超家族(TNFRSF)成员的胞质共刺激信号传导结构域。78.根据权利要求75所述的嵌合共刺激受体(CCR)核酸，其中所述第三多核苷酸编码来自以下的胞质共刺激信号传导结构域：4
‑
1BB、BAFFR、OX40、CD27、CD40、GITR、HVEM、OX40、RELT、TACI、TROY或TWEAK。79.根据权利要求75所述的嵌合共刺激受体(CCR)核酸，其中所述第三多核苷酸编码来自BAFFR的胞质共刺激信号传导结构域。80.根据权利要求75所述的嵌合共刺激受体(CCR)核酸，其中所述第三多核苷酸编码来自4
‑
1BB的胞质共刺激信号传导结构域。81.根据权利要求75所述的嵌合共刺激受体(CCR)核酸，其中所述第三多核苷酸编码来自CD27的胞质共刺激信号传导结构域。82.根据权利要求75所述的嵌合共刺激受体(CCR)核酸，其中所述第三多核苷酸编码来自HVEM的胞质共刺激信号传导结构域。83.根据权利要求75所述的嵌合共刺激受体(CCR)核酸，其中所述第三多核苷酸编码来自OX40的胞质共刺激信号传导结构域。84.根据权利要求75所述的嵌合共刺激受体(CCR)核酸，其中所述第三多核苷酸编码来自GITR的胞质共刺激信号传导结构域。85.根据权利要求75所述的嵌合共刺激受体(CCR)核酸，其中所述第三多核苷酸编码来自TACI的胞质共刺激信号传导结构域。86.根据权利要求75所述的嵌合共刺激受体(CCR)核酸，其中所述第三多核苷酸编码与SEQ ID NO:3至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少99％或100％相同的寡肽。87.根据权利要求75所述的嵌合共刺激受体(CCR)核酸，其中所述第三多核苷酸编码与SEQ ID NO:4至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少99％或100％相同的寡肽。88.根据权利要求75所述的嵌合共刺激受体(CCR)核酸，其中所述跨膜结构域多肽是来自肿瘤坏死因子受体超家族成员的跨膜结构域多肽。89.根据权利要求75所述的嵌合共刺激受体(CCR)核酸，其中所述第二多核苷酸编码与SEQ ID NO:5至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少99％或100％相同的寡肽。90.根据权利要求75所述的嵌合共刺激受体(CCR)核酸，其中所述第二多核苷酸编码与SEQ ID NO:6至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少99％或100％相同的寡肽。91.根据权利要求75所述的嵌合共刺激受体(CCR)核酸，其中所述跨膜结构域和所述胞质共刺激信号传导结构域来自同一共刺激信号传导蛋白。92.根据权利要求75所述的嵌合共刺激受体(CCR)核酸，其中所述跨膜结构域和所述共刺激信号传导结构域来源于4
‑
1BB、BAFFR、OX40、CD27、CD40、GITR、HVEM、OX40、RELT、TACI、
TROY或TWEAK。93.根据权利要求75所述的嵌合共刺激受体(CCR)核酸，其中所述第一多核苷酸和所述第二多核苷酸被直接和/或间接连接至所述第三多核苷酸。94.根据权利要求75所述的嵌合共刺激受体(CCR)核酸，其中所述第一多核苷酸和第三多核苷酸被直接和/或间接连接至所述第二多核苷酸。95.根据权利要求75所述的嵌合共刺激受体(CCR)核酸，其中所述第一多核苷酸和/或所述第二多核苷酸通过接头被间接连接至所述第三多核苷酸。96.根据权利要求75所述的嵌合共刺激受体(CCR)核酸，其中所述第一多核苷酸和/或所述第三多核苷酸通过接头被间接连接至所述第二多核苷酸。97.一种嵌合共刺激受体(CCR)多肽，所述嵌合共刺激受体(CCR)多肽包含(a)包含肿瘤坏死因子受体超家族成员的胞外结构域的第一寡肽；(b)包含跨膜结构域多肽的第二寡肽；和(c)包含胞质共刺激信号传导结构域多肽的第三寡肽。98.根据权利要求97所述的嵌合共刺激受体(CCR)多肽，其中所述第一寡肽和所述第三寡肽来源于TNFRSF的不同成员。99.根据权利要求97所述的嵌合共刺激受体(CCR)多肽，其中所述第一寡肽包含具有死亡结构域的TNFRSF成员的胞外结构域。100.根据权利要求97所述的嵌合共刺激受体(CCR)多肽，其中所述第一寡肽包含以下的胞外结构域：TNFR1、TNFR2、Fas、DR4、DR5、DR3、DR6、EDAR、XEDAR、TROY或NGFR。101.根据权利要求97所述的嵌合共刺激受体(CCR)多肽，其中所述第一寡肽包含TNFR1的胞外结构域。102.根据权利要求97所述的嵌合共刺激受体(CCR)多肽，其中所述第一寡肽包含TNFR2的胞外结构域。103.根据权利要求97所述的嵌合共刺激受体(CCR)多肽，其中所述第一寡肽包含Fas的胞外结构域。104.根据权利要求97所述的嵌合共刺激受体(CCR)多肽，其中所述第一寡肽包含DR4的胞外结构域。105.根据权利要求97所述的嵌合共刺激受体(CCR)多肽，其中所述第一寡肽包含DR5的胞外结构域。106.根据权利要求97所述的嵌合共刺激受体(CCR)多肽，其中所述第一寡肽包含与SEQ ID NO:1至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少99％或100％相同的序列。107.根据权利要求97所述的嵌合共刺激受体(CCR)核酸，其中所述第一寡肽包含与SEQ ID NO:2至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少99％或100％相同的序列。108.根据权利要求97所述的嵌合共刺激受体(CCR)多肽，其中所述第三寡肽包含来自肿瘤坏死因子受体超家族(TNFRSF)成员的胞质共刺激信号传导结构域。109.根据权利要求97所述的嵌合共刺激受体(CCR)多肽，其中所述第三寡肽包含来自以下的胞质共刺激信号传导结构域：4
‑
...

【专利技术属性】
技术研发人员：乔纳森，
申请(专利权)人：麦克马斯特大学，
类型：发明
国别省市：