【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术一般地涉及抗纤维化疗法，并且更具体地涉及可用于治疗和/或预防纤维化的肽。
技术介绍
1、糖尿病肾病(dkd)是发达国家肾衰竭的主要原因，在所有肾衰竭患者群体中，患者的发病率和死亡率最高。目前，治疗只能延缓dkd的进展。因此，迫切需要确定用于该疾病的新治疗靶点。dkd的最早病理特征包括肾小球肥大和基底膜增厚，随后是由于细胞外基质(ecm)蛋白沉积而导致肾小球硬化。肾小球系膜细胞(mc)在dkd中肾小球硬化的发病机制中发挥着核心作用。虽然我们已经深入了解了mc基质合成响应高葡萄糖(hg)的分子机制，但仍然非常需要识别临床可转化的靶点。
2、目前dkd患者的护理标准包括将高血糖治疗至尽可能接近正常水平。然而，维持正常的血糖水平通常很难实现和保持，并且以正常的血糖水平为目标与低血糖或低血糖症的并发症相关。ace抑制剂和arb的给药用于延缓dkd的进展，尽管它们的使用在一定程度上受到并发症(高钾血症和肾功能恶化)的限制。它们也可以被视为非特异性治疗，因为它们还可以调节血压。最近，sglt2抑制剂的使用已被接受作为dkd患者的处方治疗，但仅限于ii型糖尿病患者。包括泌尿生殖系统感染在内的副作用也在一定程度上限制了它们的用途。即使采用目前的护理标准，许多dkd患者仍然进展并达到终末期肾病，限制了当前治疗选择预防疾病发作或进展的成功。因此，必须确定新的治疗干预。
3、内质网(er)伴侣78kda葡萄糖调节蛋白(grp78)维持细胞内正确的蛋白质折叠和内稳态。现在人们认识到，在非稳态条件下，例如er应激，grp7
4、α2-巨球蛋白(α2m)是一种丰富的血清蛋白，可以结合并抑制多种蛋白酶。在的分子量为720kda时，由四个相同的180kda亚基组成。每个亚基都含有一个诱饵区域，一旦被蛋白酶结合就会被切割。当所有4个亚基切割时，会发生构象变化，从而捕获蛋白酶。产生的复合物被认为是α2m的激活形式，命名为α2m*，其中暴露的受体识别位点允许与其两个已识别的受体低密度脂蛋白受体样蛋白(lrp1)和csgrp78相互作用。与对lrp1的nm范围内的kd相比，对csgrp78的结合亲和力在kd～100pm时，明显更高，其主要作用是α2m*的内吞清除。
5、α2m*与csgrp78的相互作用主要涉及各种癌症的发病机制。α2m*与csgrp78的nh2端结构域中的区域结合，以启动促进肿瘤细胞增殖和存活的信号通路，例如erk1/2、p38mapk、pi3k/akt和nf-κb。hg-诱导的mc中pi3k/akt激活和下游基质生产已被证明需要csgrp78，但激活csgrp78的配体尚未确定。
6、需要开发一种有效的抗纤维化疗法，其可用于治疗糖尿病肾以及其它器官的纤维化疾病。
技术实现思路
1、现已确定，破坏α2m*和csgrp78之间的相互作用可有效抑制受试者中纤维化的发展。
2、因此，在本专利技术的一个方面，提供了一种治疗或抑制受试者中纤维化发展的方法，包括向该受试者给药治疗有效量的破坏α2m*和csgrp78之间的相互作用的实体。
3、在本专利技术的另一个方面，提供了一种抗纤维化组合物，其包含源自csgrp78中的α2m*结合位点的肽和药学上可接受的载体，所述肽包含n端半胱氨酸。
4、在进一步方面，提供了一种衍生自csgrp78肽(ligrtwndpsvqqdikfl)的新型抗纤维化肽，其中该抗纤维化肽i)包含n端半胱氨酸残基，ii)包含所述csgrp78肽的至少10个连续氨基酸残基，iii)保留了所述csgrp78肽的三级结构，并且iv)包含对所述csgrp78肽的至少一个氨基酸取代、缺失或添加。
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1.一种治疗或抑制哺乳动物受试者中纤维化的发展的方法，包括给予所述受试者给药治疗有效量的实体，所述实体破坏活化的α2-巨球蛋白(α2M*)和细胞表面78kDa葡萄糖调节蛋白csGRP78之间的相互作用。
2.根据权利要求1所述的方法，其中，所述实体选自多核苷酸、蛋白质或肽。
3.根据权利要求1所述的方法，其中，所述实体是抑制与纤维化相关的α2-巨球蛋白(α2M)的上调的多核苷酸。
4.根据权利要求1所述的方法，其中，所述实体是结合α2M、α2M*或csGRP78的抗体。
5.根据权利要求1所述的方法，其中，所述实体是源自csGRP78中的α2M*结合位点的α2M*/csGRP78抗纤维化肽。
6.根据权利要求5所述的方法，其中，所述肽源自csGRP78肽LIGRTWNDPSVQQDIKFL，并且i)包含N端半胱氨酸残基，ii)包含csGRP78肽的至少10个连续氨基酸残基，并且iii)保留了csGRP78肽的三级结构。
7.根据权利要求6所述的方法，其中，所述抗纤维化肽表现出与所述csGRP78肽至少75％的
8.根据权利要求1所述的方法，其中，所述纤维化是肺、肾、心脏、皮肤或骨髓的纤维化。
9.根据权利要求1所述的方法，其中，所述受试者是人类。
10.根据权利要求1所述的方法，其中，所述受试者患有糖尿病或非糖尿病肾病、特发性肺纤维化或NASH/肝纤维化。
11.一种源自csGRP78肽LIGRTWNDPSVQQDIKFL的抗纤维化肽，其中，所述抗纤维化肽i)包含N端半胱氨酸残基，ii)包含csGRP78肽的至少10个连续氨基酸残基，iii)保留了csGRP78肽的三级结构，并且iv)包含对csGRP78肽的至少一个氨基酸取代、缺失或添加。
12.根据权利要求11所述的抗纤维化肽，其中，一个或多个氨基酸被修饰以掺入发挥与α2M*形成共价键的功能的反应基团。
13.根据权利要求12所述的抗纤维化肽，其中，所述反应基团选自丙烯酰胺、酯衍生物、α，β-不饱和羰基化合物、α，β-不饱和酰胺和磺酰氟衍生物。
14.根据权利要求11所述的抗纤维化肽，其被磷酸化、糖基化或通过脂化修饰。
15.根据权利要求11所述的抗纤维化肽，包含N端和/或C端保护基团。
16.一种源自csGRP78肽LIGRTWNDPSVQQDIKFL的抗纤维化肽，其中，所述抗纤维化肽i)包含N端半胱氨酸残基，ii)包含csGRP78肽的至少10个连续氨基酸残基，iii)保留了csGRP78肽的三级结构，并且iv)缀合至与α2M*形成共价键或靶向纤维化组织的一个或多个实体，或包装在靶向纤维化组织的递送系统中。
17.根据权利要求16所述的抗纤维化肽，其中，所述实体是从丙烯酰胺、酯衍生物、α，β-不饱和羰基化合物、α，β-不饱和酰胺和磺酰氟衍生物中选择的反应基团。
18.根据权利要求16所述的抗纤维化肽，其中，所述实体是靶向由纤维化组织表达的蛋白质的抗体或其片段。
19.根据权利要求16所述的抗纤维化肽，其中，所述实体是靶向纤维化器官的细胞的配体。
20.根据权利要求19所述的抗纤维化肽，其中，所述配体是靶向在纤维化肾中表达的纤连蛋白的抗体或其片段。
21.根据权利要求16所述的抗纤维化肽，其中，所述实体是结合血清组IgG抗体的配体。
22.一种组合物，包含权利要求11-21中任一项所述的抗纤维化肽以及药学上可接受的载体。
23.一种组合物，包含：
24.根据权利要求23所述的组合物，其中，所述第二治疗剂是抗纤维化剂。
25.根据权利要求23所述的组合物，其中，所述第二治疗剂是能够用于治疗糖尿病的药剂。
26.根据权利要求25所述的组合物，其中，所述第二治疗剂选自肠促胰岛素激素、二甲双胍、SGLT2抑制剂、磺酰脲或N-乙酰基-丝氨酰-天冬氨酰-赖氨酰-脯氨酸。
...【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.一种治疗或抑制哺乳动物受试者中纤维化的发展的方法，包括给予所述受试者给药治疗有效量的实体，所述实体破坏活化的α2-巨球蛋白(α2m*)和细胞表面78kda葡萄糖调节蛋白csgrp78之间的相互作用。
2.根据权利要求1所述的方法，其中，所述实体选自多核苷酸、蛋白质或肽。
3.根据权利要求1所述的方法，其中，所述实体是抑制与纤维化相关的α2-巨球蛋白(α2m)的上调的多核苷酸。
4.根据权利要求1所述的方法，其中，所述实体是结合α2m、α2m*或csgrp78的抗体。
5.根据权利要求1所述的方法，其中，所述实体是源自csgrp78中的α2m*结合位点的α2m*/csgrp78抗纤维化肽。
6.根据权利要求5所述的方法，其中，所述肽源自csgrp78肽ligrtwndpsvqqdikfl，并且i)包含n端半胱氨酸残基，ii)包含csgrp78肽的至少10个连续氨基酸残基，并且iii)保留了csgrp78肽的三级结构。
7.根据权利要求6所述的方法，其中，所述抗纤维化肽表现出与所述csgrp78肽至少75％的序列同一性。
8.根据权利要求1所述的方法，其中，所述纤维化是肺、肾、心脏、皮肤或骨髓的纤维化。
9.根据权利要求1所述的方法，其中，所述受试者是人类。
10.根据权利要求1所述的方法，其中，所述受试者患有糖尿病或非糖尿病肾病、特发性肺纤维化或nash/肝纤维化。
11.一种源自csgrp78肽ligrtwndpsvqqdikfl的抗纤维化肽，其中，所述抗纤维化肽i)包含n端半胱氨酸残基，ii)包含csgrp78肽的至少10个连续氨基酸残基，iii)保留了csgrp78肽的三级结构，并且iv)包含对csgrp78肽的至少一个氨基酸取代、缺失或添加。
12.根据权利要求11所述的抗纤维化肽，其中，一个或多个氨基酸被修饰以掺入发挥与α2m*形成共价键的功能的反应基团。
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