【技术实现步骤摘要】
专利
本申请涉及癌症的组合免疫治疗方法。
技术介绍
0、专利技术背景
1、癌症和常规癌症治疗剂目前造成很大的社会经济负担，表现在精神/身体压力、失去生命和增加的医疗保健成本方面。常规疗法显示出一些有益的临床结果，但具有往往会降低患者的生活质量的有害副作用[1]。需要更有效的癌症疗法，其具有更少和更轻的有害副作用。
2、众所周知，免疫系统可以有效地消除恶性肿瘤，而免疫疗法代表了一种有前景的癌症替代疗法[2]。
3、免疫细胞(例如对肿瘤相关抗原(taa)具有特异性的t细胞)具有摧毁肿瘤的潜力。由于天然肿瘤细胞更新或通过施用治疗性疫苗，可以在癌症患者中诱导这些细胞。但是，当这些细胞渗入肿瘤时经常被证明是无效的，并且它们通常表现出耗尽的(exhausted)和/或功能失调的表型，并且由于肿瘤诱导的局部免疫抑制而缺乏减少或破坏肿瘤所必需的细胞溶解功能[3-5]。因此，免疫抑制性肿瘤环境仍然是阻碍常规癌症免疫治疗剂诱导的反应的重要障碍。
4、基于检查点抑制剂的疗法已被用来减轻对肿瘤浸润淋巴细胞(...
【技术保护点】
1.用于治疗有此需要的受试者的癌症的组合疗法，其包括(i)向受试者施用包含CD8+T细胞群的过继细胞治疗剂(ACT)，其中至少约50％、优选至少约60％或至少约70％的CD8+T细胞显示中枢记忆表型并且对所述癌症表达的肿瘤抗原具有特异性，并且(ii)随后向受试者施用表达所述肿瘤抗原的复制性溶瘤病毒(OV)疫苗，优选溶瘤弹状病毒或痘苗病毒。
2.根据权利要求1所述的组合疗法，其中所述CD8+T细胞群是通过以下方法制备的：离体培养具有与所述受试者组织相容性表型的肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)或外周血单核细胞(PBMC)、更优选自体PBMC，所述离体培养在存在IL-...
【技术特征摘要】
1.用于治疗有此需要的受试者的癌症的组合疗法，其包括(i)向受试者施用包含cd8+t细胞群的过继细胞治疗剂(act)，其中至少约50％、优选至少约60％或至少约70％的cd8+t细胞显示中枢记忆表型并且对所述癌症表达的肿瘤抗原具有特异性，并且(ii)随后向受试者施用表达所述肿瘤抗原的复制性溶瘤病毒(ov)疫苗，优选溶瘤弹状病毒或痘苗病毒。
2.根据权利要求1所述的组合疗法，其中所述cd8+t细胞群是通过以下方法制备的：离体培养具有与所述受试者组织相容性表型的肿瘤浸润淋巴细胞(til)或外周血单核细胞(pbmc)、更优选自体pbmc，所述离体培养在存在il-21组合物、所述肿瘤抗原和抗原呈递细胞(apc)的情况下进行以富集和编程抗原特异性cd8+t细胞，然后是包含抗cd3抗体和抗cd28抗体和il2的快速扩增方案(rep)。
3.根据权利要求1的组合疗法，其中cd8+t细胞群是通过以下方法制备的：在存在所述肿瘤抗原、apc和包含il21、il15和雷帕霉素或基本上由il21、il15和雷帕霉素组成的组合物的情况下体外培养pbmc或til，优选培养约一至三周，或至少约一周，或至少约两周，或至少约三周，任选地随后在包含il21、il15和雷帕霉素的组合物或基本上由il21、il15和雷帕霉素组成的组合物中，且在不存在所述肿瘤抗原和apc的情况下，离体培养pbmc或til优选约一周，以富集和编程抗原特异性cd8+t细胞。
4.根据权利要求3的组合疗法，其中包含il21、il15和雷帕霉素的组合为或基本上由il21、il15和雷帕霉素组成的组合物不包含il2。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的组合疗法，其中通过用对所述肿瘤抗原特异性的重组t细胞受体(tcr)或car转导pbmc并离体培养转导的pbmc来产生cd8+t细胞群。
6.根据权利要求2至5中任一项所述的组合疗法，其中所述cd8+t细胞群通过离体培养cd25耗竭的pbmc产生。
7.根据权利要求3至6中任一项所述的组合疗法，其中il21和il15以约1ng/ml至约20ng/ml，优选约10ng/ml的浓度存在，并且雷帕霉素以约10ng/ml至约30ng/ml，优选约20ng/ml的浓度存在。
8.根据权利要求2至7中任一项所述的组合疗法，其中用于抗原特异性t细胞富集和编程的pbmc或til的离体培养之后是所述细胞在培养物中的离体扩增，优选在包含抗cd3抗体和抗cd28抗体和il2的组合物中离体扩增，优选扩增至少一周至至少四周，其中在离体培养后不进行t细胞纯化步骤(例如细胞分选)。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的组合疗法，其中所述受试者未施用il-2。
10.根据权利要求1-9中任一项的组合疗法，其中所述复制型溶瘤病毒是弹状病毒，优选是水泡病毒。
11.根据权利要求10的组合疗法，其中所述弹状病毒是重组或野生型maraba病毒，优选maraba mg1，或重组或野生型vsv，优选vsvdelta51。
12.根据权利要求10或11的组合疗法，其中所述弹状病毒通过血管内、优选静脉内给药于受试者。
13.根据权利要求1至9中任一项所述的组合疗法，其中所述复制型溶瘤病毒是野生型或重组痘苗病毒。
14.根据权利要求13的组合疗法，其中所述痘苗病毒是wyeth株、western reserve株或copenhagen株，优选具有胸苷激酶缺失和/或痘苗病毒生长因子基因缺失。
15.根据权利要求13或14的组合疗法，其中痘苗病毒通过血管内、肿瘤内或肌肉内或腹膜内给药。
16.根据权利要求1-15中任一项的组合疗法，其中在act疗法约1小时至约31天，优选约1天至约4周，更优选约1天至约3周，约1小时至约2周，约12小时至约48小时，约20小时至约28小时，或约24小时后将ov给予受试者。
17.根据权利要求1-16中任一项的组合疗法，其中所述受试者在接受act之前不经历淋巴细胞耗竭。
18.根据权利要求1-17中任一项的组合疗法，其中所述肿瘤抗原选自甲胎蛋白(afp)、癌胚抗原(cea)、ca 125、her2、多巴色素互变异构酶(dct)、gp100、melan-a/...
【专利技术属性】
技术研发人员：万永红，斯科特·沃尔什，陈岚，奥马尔·塞勒姆，鲍里斯·西莫维奇，
申请(专利权)人：麦克马斯特大学，
类型：发明
国别省市：
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