【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及与人tie2的ig3 fn3(膜近端纤连蛋白iii型)结构域结合的tie2激动性抗体或其抗原结合片段，其中通过抗体的结合，同二聚体tie2可以形成多边形装配体，并因此聚集和激活。
技术介绍
1、在生物体的发育、生长、保存和体内平衡期间，血管生成通过各种调节因子动态发生。因此，新形成的血管充当各种生物材料诸如营养物、氧气、激素等到周围细胞的运输通道。功能和结构异常的血管是各种疾病发生和发展的直接或间接原因。肿瘤血管由于功能和结构缺陷而使缺氧加剧，从而导致肿瘤进展和向其他组织转移，并阻碍抗癌药物被良好地递送到肿瘤组织的中心。除了癌症之外，在各种其他疾病或疾患中也可能发现有缺陷的血管。其实例包括各种眼病(例如，糖尿病性黄斑水肿、年龄相关性黄斑变性)、病毒感染和急性炎症反应诸如败血症等。因此，如果存在能够使病理性血管正常化的治疗剂，那么其对于治疗各种血管异常患者的应用是可行的。
2、为了抑制异常血管生成和降低血管通透性，正在考虑直接激活tie2的方法。也正在开发直接与tie2受体结合并诱导tie2磷酸化和活化的重组蛋白，并且正在许多临床前癌症和眼模型中测试其治疗效果。comp-ang1和血管肽是代表性实例。尽管这些药剂表现出抗血管生成和抗侵袭活性，但它们具有半衰期非常短和物理化学性质不稳定的缺点。此外，已经开发了一种小分子化合物(akb-9778)作为去磷酸化酶ve-ptp的抑制剂。ve-ptp通过去除经磷酸化的tie2上的磷酸基团来使tie2失活。这些化合物的缺点是非特异性激活其他受体，但它们通过抑制ve-p
3、tie2是对内皮细胞具有特异性的受体酪氨酸激酶，可促进血管的生长和稳定，并可能成为缺血性和炎性血管疾病的有吸引力的治疗靶点。tie2激动性抗体和寡聚血管生成素(angpt1)变体已被开发为潜在的治疗剂。然而，还没有清楚地确定其在tie2聚集和激活中的作用的潜在机制。此外，angpt1变体在生产和储存方面有困难。
4、在此背景下，本申请的专利技术人已经努力开发了tie2激动性抗体，并因此开发了人tie2激动性抗体，并确定这种抗体特异性结合tie2的fn3结构域，使得同二聚体tie2可以形成多边形装配体，并因此得到聚集和激活，从而完成了本专利技术。
技术实现思路
1、本专利技术的一个目的是提供一种tie2激动性抗体或其抗原结合片段。
2、本专利技术的另一个目的是提供一种编码该抗体或其抗原结合片段的核酸。
3、本专利技术的又一个目的是提供一种包括核酸的载体、用该载体转化的细胞及其产生方法。
4、本专利技术的再一个目的是提供一种用于预防或治疗血管生成性疾病的组合物，其包含该抗体或其抗原结合片段。
5、本专利技术的还有一个目的是提供一种用于与血管生成性疾病的其它治疗剂共同给药的组合物，其包括该抗体或其抗原结合片段。
6、为了实现上述目的，本专利技术提供了一种tie2激动性抗体或其抗原结合片段，其中抗体与人tie2的ig3 fn3(膜近端纤连蛋白iii型)结构域结合，以及通过抗体的结合，同二聚体tie2形成为多边形装配体，并因此得到聚集和激活。
7、特别地，本专利技术提供了包括以下的fab：包括seq id no:1的序列的重链可变区(vh)、包括seq id no:3的序列的重链恒定区(ch)、包括seq id no:2的序列的轻链可变区(vl)以及包括seq id no:4的序列的轻链恒定区(cl)。
8、特别地，本专利技术提供了人源化抗体，其包括包含seq id no:5或seq id no:7的氨基酸序列的重链可变区以及含有seq id no:6或seq id no:8的氨基酸序列的轻链可变区。
9、此外，本专利技术提供了一种编码该抗体或其抗原结合片段的核酸。
10、此外，本专利技术提供了一种包括该核酸的载体。
11、此外，本专利技术提供了用该载体转化的细胞。
12、此外，本专利技术提供了一种产生该抗体或其抗原结合片段的方法，包括(a)培养细胞和(b)从培养的细胞中回收该抗体或其抗原结合片段。
13、此外，本专利技术提供了一种用于预防或治疗血管生成相关疾病的组合物，其包括作为活性成分的该抗体或其抗原结合片段。
14、此外，本专利技术提供了一种用于与血管生成性疾病的其它治疗剂共同给药的组合物，其包括该抗体或其抗原结合片段。本专利技术提供了一种用于预防或治疗血管生成性疾病的方法，包括向患者给药该抗体或其抗原结合片段。本专利技术提供了该抗体或其抗原结合片段在制备用于预防或治疗血管生成性疾病的药物中的用途。
15、此外，本专利技术提供了一种抗体多边形装配体，其包括tie2激动性抗体或其抗原结合片段，并通过抗体与人tie2的ig3 fn3(膜近端纤连蛋白iii型)结构域结合而与同二聚体tie2形成。
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1.一种Tie2激动性抗体或其抗原结合片段，其中，所述抗体结合人Tie2的Ig3 Fn3(膜近端纤连蛋白III型)结构域，并且通过所述抗体的结合，同二聚体Tie2形成为多边形装配体，并且因此得到聚集和激活。
2.根据权利要求1所述的抗体或其抗原结合片段，其中，所述抗体是包括以下的Fab：包括SEQ ID NO:1的序列的重链可变区(VH)、包括SEQ ID NO:3的序列的重链恒定区(CH)、包括SEQ ID NO:2的序列的轻链可变区(VL)以及包括SEQ ID NO:4的序列的轻链恒定区(CL)。
3.根据权利要求1所述的抗体或其抗原结合片段，包括：
4.根据权利要求3所述的抗体或其抗原结合片段，包括：
5.一种编码根据权利要求1至4中任一项所述的抗体或其抗原结合片段的核酸。
6.根据权利要求5所述的核酸，包括选自由SEQ ID NO:9至14组成的组的序列。
7.一种包括根据权利要求5所述的核酸的表达载体。
8.用根据权利要求7所述的表达载体转染的细胞。
9.一种产生Tie2激动
10.一种用于预防或治疗血管生成性疾病的组合物，包括根据权利要求1至4中任一项所述的抗体或其抗原结合片段作为活性成分。
11.根据权利要求10所述的组合物，其中，所述血管生成相关疾病选自由以下组成的组：癌症、瘤转移、糖尿病性视网膜病、早产儿视网膜病、角膜移植排斥、黄斑变性、新生血管性青光眼、红细胞增多症、增生性视网膜病、银屑病、血友病性关节炎、动脉粥样硬化斑块的毛细血管形成、瘢痕瘤、伤口肉芽、血管粘连、类风湿性关节炎、骨关节炎、自身免疫性疾病、克罗恩病、术后再狭窄、动脉粥样硬化、肠粘连、猫抓病、溃疡、肝硬化、肾炎、糖尿病性肾病、糖尿病、炎性疾病和神经退行性疾病。
12.根据权利要求11所述的组合物，其中，所述癌症选自由以下组成的组：食道癌、胃癌、大肠癌、直肠癌、口腔癌、咽癌、喉癌、肺癌、结肠癌、乳腺癌、宫颈癌、子宫内膜癌、卵巢癌、前列腺癌、睾丸癌、膀胱癌、肾癌、肝癌、胰腺癌、骨癌、结缔组织癌、皮肤癌、脑癌、甲状腺癌、白血病、霍奇金淋巴瘤、淋巴瘤和多发性骨髓血癌。
13.一种用于与用于血管生成性疾病的额外治疗剂共同给药的组合物，包括根据权利要求1到4中任一项所述的抗体或其抗原结合片段。
14.一种抗体多边形装配体，包括Tie2激动性抗体或其抗原结合片段，并通过所述抗体与人Tie2的Ig3 Fn3(膜近端纤连蛋白III型)结构域结合而与同二聚体Tie2形成。
...【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.一种tie2激动性抗体或其抗原结合片段，其中，所述抗体结合人tie2的ig3 fn3(膜近端纤连蛋白iii型)结构域，并且通过所述抗体的结合，同二聚体tie2形成为多边形装配体，并且因此得到聚集和激活。
2.根据权利要求1所述的抗体或其抗原结合片段，其中，所述抗体是包括以下的fab：包括seq id no:1的序列的重链可变区(vh)、包括seq id no:3的序列的重链恒定区(ch)、包括seq id no:2的序列的轻链可变区(vl)以及包括seq id no:4的序列的轻链恒定区(cl)。
3.根据权利要求1所述的抗体或其抗原结合片段，包括：
4.根据权利要求3所述的抗体或其抗原结合片段，包括：
5.一种编码根据权利要求1至4中任一项所述的抗体或其抗原结合片段的核酸。
6.根据权利要求5所述的核酸，包括选自由seq id no:9至14组成的组的序列。
7.一种包括根据权利要求5所述的核酸的表达载体。
8.用根据权利要求7所述的表达载体转染的细胞。
9.一种产生tie2激动性抗体或其抗原结合片段的方法，包括：
10.一种用于预防或治疗血管生成性疾病的组合物，包括根据权利要求1至4中任一项所述的抗体...
【专利技术属性】
技术研发人员：金昊民，高圭永，赵京熙，裵点一，
申请(专利权)人：基础科学研究院，
类型：发明
国别省市：
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