【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及一种用于制备环状鸟苷-3',5'-单磷酸酯类似物的方法。本专利技术还涉及通过该方法获得的新型环状鸟苷-单磷酸酯类似物及中间体。
技术介绍
1、视网膜色素变性(rp)是一组严重致残的遗传性神经变性疾病。典型地，视杆细胞-允许在昏暗光线条件下视物-在疾病的进程期间首先变性。随后，视杆的损伤引发了视锥感光细胞(即，白天高分辨率色觉的来源)的继发变性，最终导致完全失明。
2、视网膜色素变性中突变的基因通常与感光功能相关，但也存在与一般细胞功能相关的功能(kennan等人2005,trends genet.[遗传学趋势]21,103-110)。分子cgmp(环状鸟苷-单磷酸酯)在光传导级联中起直接作用，该作用在感光细胞受光线冲击时在其内发生。在许多情况下，视网膜色素变性突变导致cgmp在光感受器中过度积累(arango-gonzalez等人2014plos one.[公共科学图书馆-综合]9,e112142)，例如在光感受器cgmp新陈代谢中所涉及的酶的基因受到影响的情况下。磷酸二酯酶6(其子单元由视锥光感受器中的基因pde6b、pde6a、pde6g和pde6c、pde6h编码)(即，将cgmp水解为gmp的光感受器酶)中的突变就是这种情况。在视网膜色素变性的rd1小鼠模型中pde6b基因出现突变，这已经在许多实验室中得到了很好的研究。在假定的一连串事件中，作为实际基因缺陷的直接结果，在pde6b突变视网膜中出现了cgmp的积累，并且这可因此被视为早期且机制上基本的变性构成部分。在接下来的一个或多个步骤中，可以
3、已知cgmp衍生的pkg抑制剂(也称为cgmp类似物(例如像rp-8-br-cgmps))在体外和体内小鼠视网膜色素变性模型二者中提供了对rd1和rd2光感受器的保护(paquet-durand等人,2009)。
4、cgmp类似物是本领域已知的。wo 2012130829描述了环状核苷酸的硼烷基磷酸酯类似物。wo 2018/010965描述了cgmp类似物的多聚体络合物。butt等人(febs letters[欧洲生物化学会联合会快报],1990,263(1):48,doi:10.1016/0014-5793(90)80702-k)描述了(rp)-鸟苷3',5'-单硫代磷酸酯对cgmp依赖性蛋白激酶的抑制。在其中，对以下内容进行了研究：通过鸟苷3',5'-单硫代磷酸酯的非对映异构体((sp)-cgmps和(rp)-cgmps)和8-氯鸟苷3',5'-单硫代磷酸酯的非对映异构体((sp)-8-cl-cgmps和(rp)-8-cl-cgmps)激活cgmp依赖性蛋白激酶和camp依赖性蛋白激酶。(sp)-非对映异构体与cgmp依赖性蛋白激酶结合并且刺激其磷酸转移酶活性。相比之下，(rp)-异构体与酶结合而没有刺激其活性。(rp)-cgmps和(rp)-8-cl-cgmps对cgmp依赖性蛋白激酶的激活起拮抗作用。(rp)-cgmps还对camp依赖性蛋白激酶的激活起反作用。相比之下，(rp)-8-cl-cgmps是camp依赖性蛋白激酶的弱抑制剂。(rp)-8-cl-cgmps似乎是cgmp依赖性蛋白激酶的相当有选择性的抑制剂。
5、cgmp类似物的合成是本领域已知的，但已知的实验方案(protocol)，如sekhar等人(1992,mol.pharmacol.[分子药理学],42:103-108)和miller等人(1973,biochemistry[生物化学]12:5310-5319)中描述的那些实验方案仅在实验室规模下可行。这是因为合成通常涉及费力的包括色谱法的纯化步骤。可能需要大量色谱分析以将cgmp类似物的不同立体异构体(其可以呈sp或rp构型)分离，其中rp立体异构体是更有效的物质。
6、cgmp类似物的合成，例如如针对在wo 2005/123755中方案4的第18页中的camp类似物所描述的，涉及磷的引入、然后是环化。如其中所述，初始磷酰化被认为在糖中的5'-oh基团处发生，而2’-oh和3’-oh基团也是未经保护的。此中间体从未被分离。反而，然后将产物在高稀释度下由在含水乙腈中的碱性氢氧化物以粗略地1:1比率直接环化以给出必须通过色谱技术分离的非对映异构体核苷-3',5'-环状硫代磷酸酯camp。wo 2005/123755的方案9的第23页描述了如何使用亚磷酸酯进行代替，可以有利地将非对映异构比率转变为2:3(sp/rp)。然后必须再次将此混合物分离，或简单地用作混合物。在任何情况下，已知的反应是实验室规模的。
7、需要更稳健的具有改进产率的合成路径和生产方法。需要避免费力分离技术的生产方法。需要具有改进的立体选择性的生产方法。需要具有高纯度的中间体。需要不同立体异构体的改进分离。需要允许大规模地反应的合成实验方案。
技术实现思路
1、本专利技术提供了一种用于生产环状鸟苷-3',5'-单磷酸酯(cgmp)类似物或其合成中间体的方法，该方法包括以下步骤：
2、i)提供具有通式(i)的鸟苷类似物或其盐：
3、
4、其中h是h、卤素、或q；x1和x2各自独立地选自h或p'；p'在每个实例中独立地选自羟基保护基团；r1和r2各自独立地选自h、-(ch2)n-h、-(ch2)n-c3-9杂环基、-(ch2)n-ar、和ar，其中n的每个实例独立地选自0、1、2、3、或4，或者r1和r2一起形成-ch＝c(ar)-或-(ch2)1-4c(＝o)-；ar在每个实例中独立地是5元或6元芳香族或杂芳香族环、优选苯基或2-呋喃基，其中ar的每个实例单独地可选地被卤素、-oh、-sh、-nh2、-no2、-och3、-ch3、-ch2ch3、-ch(ch3)2、或-cf3取代，并且可选地与ar的第二实例稠合，优选地形成萘基部分；q是-(ch2)n-s-(ch2)n-h、-s-(ch2)n-oh、-s-(ch2)n-nh2、-(ch2)n-o-(ch2)n-h、-o-(ch2)n-oh、本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种用于生产环状鸟苷-3',5'-单磷酸酯(cGMP)类似物或其合成中间体的方法，该方法包括以下步骤：
2.根据权利要求1所述的方法，其中，对于步骤i)中使用的该具有通式(I)的鸟苷类似物或其盐：
3.根据权利要求1或2所述的方法，其中，对于步骤i)中使用的该具有通式(I)的鸟苷类似物或其盐：
4.根据权利要求1-3中任一项所述的方法，其中，步骤ii)的该磷含氧酸衍生物是磷酸化剂或磷酰化剂。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的方法，其中，步骤ii)的该磷含氧酸衍生物具有通式(P)：
6.根据权利要求1-5中任一项所述的方法，其中，步骤ii)中获得的该鸟苷5’-单磷含氧酸酯类似物具有通式(II)或其盐：
7.根据权利要求1-6中任一项所述的方法，其中，X1是H并且X2是p'，其中该具有通式(I)的鸟苷类似物或其盐通过以下步骤提供：
8.根据权利要求1-7中任一项所述的方法，其进一步包括以下步骤：
9.根据权利要求8所述的方法，其中，该cGMP类似物具有通式(III)或其盐：
...【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.一种用于生产环状鸟苷-3',5'-单磷酸酯(cgmp)类似物或其合成中间体的方法，该方法包括以下步骤：
2.根据权利要求1所述的方法，其中，对于步骤i)中使用的该具有通式(i)的鸟苷类似物或其盐：
3.根据权利要求1或2所述的方法，其中，对于步骤i)中使用的该具有通式(i)的鸟苷类似物或其盐：
4.根据权利要求1-3中任一项所述的方法，其中，步骤ii)的该磷含氧酸衍生物是磷酸化剂或磷酰化剂。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的方法，其中，步骤ii)的该磷含氧酸衍生物具有通式(p)：
6.根据权利要求1-5中任一项所述的方法，其中，步骤ii)中获得的该鸟苷5’-单磷含氧酸酯类似物具有通式(ii)或其盐：
7.根据权利要求1-6中任一项所述的方法，其中，x1是h并且x2是p'，其中该具有通式(i)的鸟苷类似物或其盐通过以下步骤提供：
8.根据权利要求1-7中任一项所述的方法，其进一步包括以下步骤：
9.根据...
【专利技术属性】
技术研发人员：M·博尔马克，F·D·施韦德，
申请(专利权)人：米雷卡医药有限公司，
类型：发明
国别省市：
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