包含PCSK9抑制剂和N-(8-(2-羟基苯甲酰基)氨基)辛酸的盐的固体组合物制造技术

本发明专利技术涉及包含PCSK9抑制剂如EGF(A)肽和N

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】包含PCSK9抑制剂和N
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(8
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(2
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羟基苯甲酰基)氨基)辛酸的盐的固体组合物
[0001]专利技术

[0002]本专利技术涉及包含PCSK9抑制剂和N
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(8
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(2
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羟基苯甲酰基)氨基)辛酸的盐的固体组合物、其制备方法及其在医学中的用途。
[0003]序列表的援引并入
[0004]名称为“序列表(SEQUENCE LISTING)”的序列表为52KB，创建于2020年11月4日，并且通过引用并入本文。
[0005]背景
[0006]高LDL
‑
C(低密度脂蛋白胆固醇)水平和血脂异常是公认的心血管疾病的驱动因素。
[0007]他汀类药物已被批准用于治疗血脂异常达25年。已经证实这类药物能大幅度地且持续地减少心血管事件，具有可接受的安全性特征。最畅销的他汀类药物，即阿托伐他汀(Lipitor
TM
)，一直是世界上最畅销的药物，其从1996年至2012年的销售额超过1250亿美元。
[0008]尽管他汀类药物和其他降脂药物可以获得并广泛应用，但许多患者并未达到他们的目标LDL
‑
C水平并且仍处于患心血管疾病的高风险中。PCSK9(9型前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶/Kexin)促进肝LDL
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R(LDL受体)降解，由此降低肝LDL
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R表面表达，并因此降低LDL颗粒的清除率。相反，阻断PCSK9增加了LDL
‑
C以及其他致动脉粥样硬化脂蛋白的清除率。事实上，LDL受体有助于清除LDL之外的致动脉粥样硬化脂蛋白，如中密度脂蛋白和残余颗粒。增加的中密度脂蛋白和残余颗粒清除率可能具有超出由LDL降低所提供的治疗益处。
[0009]经由SREBP2转录因子，他汀类药物增加LDL
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R和PCSK9两者的表达。增加的PCSK9表达可减弱他汀类药物对从循环中清除LDL
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C的作用。
[0010]通过抑制PCSK9与LDL
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R的结合从而防止LDL
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R降解，他汀类药物的功效得到增强。综上所述，PCSK9抑制为脂质管理提供了一种新方法。
[0011]最近，阿利库单抗(alirocumab)/和依伏库单抗(evolocumab)/这两种抗PCSK9抗体已被批准用于高LDL
‑
C水平的治疗。这些抗体通过每两周皮下注射1ml来施用。
[0012]LDL
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R(LDL
‑
R
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(293
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332))的EGF(A)(表皮生长因子样结构域A)序列(40个氨基酸)被公认为PCSK9结合的位点。已经显示分离的野生型EGF(A)肽以低μM范围内的IC
50
抑制PCSK9与LDL
‑
R的结合(Biochemical and Biophysical Research Communications 375(2008)69
–
73)。这种较差的效力阻碍了EGF(A)肽的实际药学用途。此外，预期这类肽的半衰期太短而无法在治疗上使用。
[0013]WO2012177741和J.Mol.Biol.(2012)422,685
‑
696公开了EGF(A)的类似物及其Fc融合体。
[0014]WO2017/121850已经公开了具有延长的半衰期的替代性基于EGF(A)肽的PCSK9抑制剂。为了增加此类药物的可用性，开发合适的口服制剂是有意义的。由于治疗性肽在胃肠系统中的快速降解，这类肽的口服给药具有挑战性。
[0015]肽化合物的口服生物利用度通常是有限的，但如WO 2012/080471和WO 2013/139694所述，司美格鲁肽已经获得了有用的结果。

技术实现思路

[0016]在一方面，本专利技术涉及包含PCSK9抑制剂和吸收促进剂或递送剂和水溶助长剂(hydrotrope)的组合物。根据本专利技术的组合物包含平衡量的递送剂和水溶助长剂。所提供的组合物表现出加速的溶出，使得能够快速且有效地摄取活性药物成分。
[0017]本文描述了药物组合物，其通过口服给药在给药后15
‑
30分钟内表现出加速溶出，并因此表现出改善的PCSK9抑制剂暴露。专利技术人发现，当用水溶助长剂制备组合物时，PCSK9抑制剂组合物的溶出和吸收发生得更快。
[0018]本专利技术的一方面涉及组合物，其包含
[0019]i)PCSK9抑制剂
[0020]ii)N
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(8
‑
(2
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羟基苯甲酰基)氨基)辛酸(NAC)的盐，和
[0021]iii)水溶助长剂，
[0022]其中所述水溶助长剂能够将SNAC的溶解度增加至少2倍，如5倍，或如至少10倍。
[0023]在一个实施方案中，所述组合物包含：
[0024]i)0.1
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100mg PCSK9抑制剂，
[0025]ii)50
‑
600mg N
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(8
‑
(2
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羟基苯甲酰基)氨基)辛酸(NAC)的盐，如NAC的钠盐(SNAC)，和
[0026]iii)20
‑
400mg烟酰胺或间苯二酚，和
[0027]iv)0
‑
10mg润滑剂。
[0028]在另外的实施方案中，所述组合物进一步包含润滑剂。
[0029]另一方面涉及制备固体药物组合物的方法，其包括以下步骤：
[0030]a)获得NAC的盐和水溶助长剂，
[0031]b)共处理a)的NAC的盐和水溶助长剂，以及
[0032]c)使用b)的产物制备所述固体药物组合物。
[0033]在另一方面，本专利技术涉及用于医学，例如用于改善脂质参数以及/或者预防和/或治疗心血管疾病的如本文定义的组合物或颗粒。
[0034]在另一方面，本专利技术涉及改善脂质参数以及/或者预防和/或治疗心血管疾病的方法，其包括向有需要的患者施用如本文定义的组合物，其中所述组合物是片剂并且经口服施用。
[0035]附图简述
[0036]图1显示了烟酰胺(A)和间苯二酚(B)对pH 6时的SNAC溶解度的剂量依赖性作用。
[0037]图2显示了测试组合物1、3、5、6和7的溶出。
[0038]描述
[0039]本专利技术的一方面涉及包含PCSK9抑制剂和吸收促进剂或递送剂和水溶助长剂的组合物。该组合物可以是适合口服给药的形式，如片剂、囊剂或胶囊。在一个实施方案中，该组合物是口服组合物，或药物组合物，如口服药物组合物。
[0040]所提供的组合物表现出加速的溶出，从而使得能够快速本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.药物组合物，其包含：a)0.5
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100mg EGF(A)衍生物，b)20
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1000mg，如50
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600mg N
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(8
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(2
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羟基苯甲酰基)氨基)辛酸的盐，和c)10
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600mg水溶助长剂，该水溶助长剂能够将SNAC的溶解度增加至少2倍，如5倍，或如至少10倍。2.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述水溶助长剂是烟酰胺或间苯二酚。3.根据前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其中NAC的盐/水溶助长剂之比(w/w)为0.5
‑
10，如0.5
‑
8或如0.5
‑
5。4.根据前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其中所述组合物进一步包含选自硬脂酸镁或二山萮酸甘油酯的润滑剂。5.根据前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其由以下组分组成：a)EGF(A)衍生物b)N
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(8
‑
(2
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羟基苯甲酰基)氨基)辛酸的盐，如NAC的钠盐(SNAC)，c)烟酰胺，和d)至少一种润滑剂。6.根据上述权利要求中任一项所述的药物组合物，其中单位剂量包含：i)0.5
‑
100mg，如1.0
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50mg EGF(A)衍生物ii)50
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600mg N
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(8
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(2
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羟基苯甲酰基)氨基)辛酸(NAC)的盐，如NAC的钠盐(SNAC)iii)20
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400mg烟酰胺，和iv)0
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15mg润滑剂。7.根据前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其中所述EGF(A)衍生物选自具有以下结构的EGF(A)衍生物#31、95、128、133、143、144、150、151、152和153：3195
12813314314...

【专利技术属性】
技术研发人员：S，
申请(专利权)人：诺和诺德股份有限公司，
类型：发明
国别省市：