瑞德西韦的共晶及其制备方法技术

本发明专利技术提供了瑞德西韦的共晶及其制备方法，属于药物化学领域。所述晶型I的XRPD图含有如下2θ值的特征峰：5.0,7.6,13.1,14.3,15.7,17.2,17.9,19.0,20.5,22.6,23.3,27.5和28.6度的位置有衍射峰；晶型A的X

【技术实现步骤摘要】
瑞德西韦的共晶及其制备方法


[0001]本专利技术属于药物化学领域，涉及瑞德西韦的共晶及其制备方法。

技术介绍

[0002]瑞德西韦(Remdesivir)，CAS：1809249
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3，是吉利德科学公司开发的一种核苷类似物，具有抗病毒活性，2020年10月22日，美国食品药品管理局(FDA)批准了瑞德西韦用于治疗新冠住院患者。
[0003]瑞德西韦结构如下式(1)所示：
[0004][0005]吉利德科学公司在专利CN110636884A中公开了瑞德西韦的游离碱的四种晶型(晶型Ⅰ，Ⅱ，Ⅲ，Ⅳ)和三种混合物(均为晶型Ⅱ和Ⅳ的混合物)，以及一种马来酸盐晶型Ⅰ。除此之外，尚未有其他瑞德西韦的晶型公开。
[0006]瑞德西韦的游离碱中，晶型Ⅱ是相对更稳定的形式，但在制备晶型Ⅱ的过程中容易得到晶型Ⅱ和Ⅳ的混合物，影响制剂中药物剂量的确定，且游离碱各晶型溶解度均较低，导致药物吸收效率差，生物利用度低。为了得到有效的利于生产或利于药物制剂的晶型，需要对药物的结晶行为进行全面的考察，以得到满足生产要求的晶型。
[0007]本专利技术开发出的瑞德西韦共晶很好地解决了游离碱晶型的溶解度难题，对于提高药效，减小载药量具有重大意义。

技术实现思路

[0008]本专利技术旨在至少在一定程度上解决相关技术中的技术问题之一。为此，本专利技术的一个目的在于提供瑞德西韦的共晶及其制备方法，该晶型具有良好的稳定性和溶解度以及低引湿性。
[0009]根据本专利技术的一个方面，本专利技术提供了瑞德西韦与硝基苯甲酸化合物的共晶，包括瑞德西韦与间硝基苯甲酸的共晶：晶型I、晶型II；瑞德西韦与3,5
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二硝基苯甲酸的共晶：晶型A、晶型B。
[0010]所述的瑞德西韦与间硝基苯甲酸的共晶的晶型I或晶型II，其包含瑞德西韦和间硝基苯甲酸；所述共晶为包含呈1:1化学计量比的瑞德西韦与间硝基苯甲酸的共晶体。
[0011]所述的瑞德西韦与3,5
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二硝基苯甲酸的共晶的晶型A或晶型B，其包含瑞德西韦和3,5
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二硝基苯甲酸，该共晶为包含呈1:1化学计量比的瑞德西韦与3,5
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二硝基苯甲酸的共
晶体。
[0012]对本专利技术所提供的共晶进行研究，发现晶型I、晶型II、晶型A及晶型B在稳定性、溶解度和引湿性等方面具有良好的性能，可用于制备药物制剂生产中。
[0013]所述瑞德西韦与间硝基苯甲酸的共晶晶型I，通过使用Cu
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Kα辐射的X射线粉末衍射仪，其X
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射线粉末衍射图中在下列2θ(单位：度，误差
±
0.2度)角处具有衍射峰：5.0,7.6,13.1,14.3,15.7,17.2,17.9,19.0,20.5,22.6,23.3,27.5和28.6。
[0014]在一些实施例中，通过使用Cu
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Kα辐射的X射线粉末衍射仪，所述晶型I的X
‑
射线粉末衍射图中在下列2θ(单位：度，误差
±
0.2度)角处具有衍射峰：5.7,10.3,13.6,14.9,16.2,17.4,18.6,19.8,21.1,23.0,24.4和28.2。
[0015]在一些实施例中，所述晶型I，通过使用Cu
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Kα辐射的X射线粉末衍射仪，其X
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射线粉末衍射图中在下列2θ(单位：度，误差
±
0.2度)角处具有衍射峰：5.0,5.7,7.6,10.3,13.1,13.6,14.3和14.9。
[0016]在一些实施例中，通过使用Cu
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Kα辐射的X射线粉末衍射仪，所述晶型I的X
‑
射线粉末衍射图中在下列2θ(单位：度，误差
±
0.2度)角处具有衍射峰：5.0,5.7,7.6,10.3,13.1,13.6,14.3,14.9,15.7,16.2,17.2,17.4,17.9,18.6,19.0和19.8。
[0017]在一些实施例中，通过使用Cu
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Kα辐射的X射线粉末衍射仪，所述晶型I的X
‑
射线粉末衍射图中在下列2θ(单位：度，误差
±
0.2度)角处具有衍射峰：5.0,5.7,7.6,10.3,13.1,13.6,14.3,14.9,15.7,16.2,17.2,17.4,17.9,18.6,19.0,19.8,20.5,21.1,22.6,23.0,23.3,24.4,27.5,28.2和28.6。
[0018]在一些实施例中，瑞德西韦与间硝基苯甲酸的共晶晶型I的X
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射线粉末衍射图中，在2θ为17.2度的峰的相对强度大于70％，或大于80％，或大于90％，或大于99％。
[0019]在一些实施例中，瑞德西韦与间硝基苯甲酸的共晶晶型I具有基本上如图1所示的X
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射线粉末衍射图谱(XRPD图谱)。
[0020]在一些实施例中，瑞德西韦与间硝基苯甲酸的共晶晶型I的差示扫描量热曲线(DSC)在91℃
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101℃和102℃
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112℃具有吸热峰，吸热峰的峰值温度在94℃
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98℃和105℃
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109℃。
[0021]在一些实施例中，所述晶型I具有基本上如图2所示的差示扫描量热曲线(DSC图谱)。
[0022]在一些实施例中，所述晶型I的热重分析曲线(TGA)显示在30℃
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150℃间有失重，失重量约为0.5％。
[0023]在一些实施例中，所述晶型I具有基本上如图3所示的热重分析曲线(TGA图谱)。
[0024]相对于瑞德西韦与间硝基苯甲酸的共晶，在一些实施例中，所述晶型I的含量至少为70％，或至少80％，或至少90％，或至少95％，或至少99％。在一些实施例中，相对于瑞德西韦与间硝基苯甲酸的共晶，所述晶型I的含量至少为85％，或至少90％，或至少95％，或至少99％。
[0025]所述瑞德西韦与间硝基苯甲酸的共晶晶型II，通过使用Cu
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Kα辐射的X
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射线粉末衍射仪，其X
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射线粉末衍射图中在下列2θ(单位：度，误差
±
0.2度)角处具有衍射峰：4.8,9.3,12.3,14.4,15.7,16.4,18.2,20.5,21.5,23.9,25.5,27.2和28.0。
[0026]在一些实施例中，通过使用Cu
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Kα辐射的X射线粉末衍射仪，所述晶型II的X
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射线
粉末衍射图中在下列2θ(单位：度，误差
±
0.2度)角处具有衍射峰：5.2,10.1,13.6,15.0,15.9,16.9,20.2,20.7,23.4,24.6,本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.瑞德西韦与硝基苯甲酸化合物的共晶，瑞德西韦与硝基苯甲酸化合物的化学计量比为1:1，所述硝基苯甲酸化合物为间硝基苯甲酸或3,5
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二硝基苯甲酸。2.权利要求1所述的共晶，其中，瑞德西韦与间硝基苯甲酸的共晶为晶型I，其特征在于，使用Cu
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Kα辐射，以2θ表示的X射线粉末衍射光谱，晶型I的X
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射线粉末衍射图中在2θ为5.0,7.6,13.1,14.3,15.7,17.2,17.9,19.0,20.5,22.6,23.3,27.5和28.6度的位置有衍射峰；或者晶型I的X
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射线粉末衍射图中在2θ为5.7,10.3,13.6,14.9,16.2,17.4,18.6,19.8,21.1,23.0,24.4和28.2度的位置有衍射峰；或晶型I的X
‑
射线粉末衍射图中在2θ为5.0,5.7,7.6,10.3,13.1,13.6,14.3和14.9度的位置有衍射峰；或晶型I的X
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射线粉末衍射图中在2θ为5.0,5.7,7.6,10.3,13.1,13.6,14.3,14.9,15.7,16.2,17.2,17.4,17.9,18.6,19.0和19.8度的位置有衍射峰；或晶型I的X
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射线粉末衍射图中在2θ为5.0,5.7,7.6,10.3,13.1,13.6,14.3,14.9,15.7,16.2,17.2,17.4,17.9,18.6,19.0,19.8,20.5,21.1,22.6,23.0,23.3,24.4,27.5,28.2和28.6度的位置有衍射峰。3.权利要求2所述的共晶，其中，晶型I的X
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射线粉末衍射图如图1所示。4.权利要求2或3所述的共晶，晶型I的热重分析曲线显示在30℃
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150℃间有失重，失重量为0.5％。5.权利要求1所述的共晶，其中，瑞德西韦与3,5
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二硝基苯甲酸的共晶为晶型A，其特征在于，使用Cu
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Kα辐射，以2θ表示的X射线粉末衍射光谱，晶型A的X
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射线粉末衍射图中在2θ为4.8,8.9,10.5,14.3,15.9,16.9,19.7,21.4,23.5,24.5,和26.3度的位置有衍射峰；或者晶型A的X
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射线粉末衍射图中在2θ为6.5,10.1,13.0,15.0,16.4,19.2,21.2,23.0,24.1,25.7和27.6度的位置有衍射峰；或晶型A的X
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射线粉末衍射图中在2θ为4.8,6.5,8.9,10.1,10.5,13.0,14.3和15.0度的位置有衍射峰；或晶型A的X
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射线粉末衍射图中在2θ为4.8,6.5,8.9,10.1,10.5,1...

【专利技术属性】
技术研发人员：詹宁辛，孙垚，叶辉青，张杰，廖守主，陈勇，黄芳芳，
申请(专利权)人：广东东阳光药业有限公司，
类型：发明
国别省市：