GLP-1/GCG双受体激动剂多肽及其融合蛋白制造技术

本发明专利技术涉及一种GLP

【技术实现步骤摘要】
GLP
‑
1/GCG双受体激动剂多肽及其融合蛋白


[0001]本专利技术涉及生物医药领域，具体地，本专利技术涉及GLP
‑
1/GCG双受体激动剂多肽、融合蛋白、核酸、构建体、重组细胞、药物组合物以及制药用途。

技术介绍

[0002]肥胖与Ⅱ型糖尿病、高血脂和高血压等有着密切的联系。目前一线治疗二型糖尿病的药物主要作用为降糖，而减重作用非常有限，如何开发出同时具有良好降糖减重效果的药物是该领域当前的研发热点。
[0003]胰高血糖素样肽
‑
1(GLP
‑
1)是一种进食后由肠道L
‑
细胞分泌的多肽激素，能刺激胰岛β细胞分泌胰岛素，从而稳定餐后血糖的波动。其降低血糖的作用具有葡萄糖浓度依赖性，在调节血糖的同时，大大降低了低血糖的风险。近几年基于GLP
‑
1的药物，如利拉鲁肽、度拉鲁肽及索马鲁肽，逐渐在糖尿病药物中占据了非常重要的地位。而GLP
‑
1类药物在降低血糖时还有减重的效果，其机理为GLP
‑
1作用于胃肠道延缓胃排空和肠道蠕动，以及作用于中枢神经系统抑制食欲等，从而达到减少摄食的目的。此前利拉鲁肽已批准成为减肥药，而其升级产品索马鲁肽(商品名wegovy)减重效果更佳，已于2021年6月获FDA批准上市。
[0004]然而，临床试验证明GLP
‑
1受体激动剂的缺点也很明显，主要有以下几个方面：首先，半衰期较短导致注射频率密集，给病人带来不便；其次，减重降糖效果仍有限，仍存在一定未被满足的临床需求。临床前研究表明，胰高血糖素样肽1和胰高血糖素(GLP
‑
1/GCG)双受体激动剂表现出了相对于单靶GLP
‑
1激动剂更好的减重降糖作用，具有非常大的开发潜力。
[0005]胃泌酸调节素(OXM)作为一种激活胰高血糖素样肽
‑
1(GLP
‑
1)和胰高血糖素(GCG)的双受体激动剂，已有研究证明OXM在动物模型中具有良好的降糖减重作用，明显优于现有GLP
‑
1类药物，如利拉鲁肽。但胃泌酸调节素(OXM)存在的一些问题，如稳定性差、受体活性低等，导致其给药剂量大，很难达到控糖减重的最佳效果。

技术实现思路

[0006]为解决以上问题，专利技术人对OXM进行了优化改造，提高了其稳定性，延长了体内半衰期，并提高了受体活性，优化了受体间的平衡，达到了最佳的控糖减重效果。
[0007]基于上述优化改造结果，本专利技术所采用的技术方案是：
[0008]在本专利技术的第一方面，本专利技术提出了一种GLP
‑
1/GCG双受体激动剂多肽。根据本专利技术的实施例，所述多肽具有如下所示的氨基酸序列：5’
X1SQGT FTSDY SKYLD EKX
18
AK X
21
FX
23
EW LX
27
X
28
X
29
X
303
’
，其中，其中，X1为H或Y；X
18
为R，A或K；X
21
为E或D；X
23
为V或I；X
27
为L或I；X
28
为A或E；X
29
为A或G；X
30
为GPSSGAPPPS或不存在；当X27为L时，X28为E。
[0009]根据本专利技术的实施例，上述多肽还可以进一步具有如下附加技术特征至少之一：
[0010]根据本专利技术的实施例，所述多肽具有如下所示的氨基酸序列：5’
X1SQGT FTSDY SKYLD EKX
18
AK EFX
23
EW LX
27
X
28
GX
303
’
，其中，X1为H或Y，X
18
为R，A或K，X
23
为V或I，X
27
为L或I，
X
28
为A或E。
[0011]根据本专利技术的实施例，所述多肽具有如下所示的氨基酸序列：HSQGT FTSDY SKYLD EKX
18
AK EFX
23
EW LX
27
X
28
G；
[0012]其中，X
18
为R，A或K，X
23
为V或I，X
27
为L或I，X
28
为A或E。
[0013]根据本专利技术的实施例，所述多肽具有前面所述的氨基酸序列，而且多肽的氨基酸序列中，X23或X27中至少一个为I。
[0014]根据本专利技术的实施例，所述多肽具有SEQ ID NO:1～5任一所示的氨基酸序列。
[0015]HSQGT FTSDY SKYLD EKAAK EFIEW LLEG(SEQ ID NO:1)。
[0016]HSQGT FTSDY SKYLD EKRAK EFIEW LIAG(SEQ ID NO:2)。
[0017]HSQGT FTSDY SKYLD EKRAK EFVEW LIAG(SEQ ID NO:3)。
[0018]HSQGT FTSDY SKYLD EKKAK EFIEW LIAG(SEQ ID NO:4)。
[0019]HSQGT FTSDY SKYLD EKKAK EFVEW LIAG(SEQ ID NO:5)。
[0020]专利技术人发现，具有SEQ ID NO:1～5所示的氨基酸序列的GLP
‑
1/GCG双受体激动剂多肽对GLP
‑
1R与GCGR细胞都有较强的体外生物活性作用，同时，体内实验研究结果显示，具有SEQ ID NO:1～5所示的氨基酸序列的GLP
‑
1/GCG双受体激动剂多肽在控制体重和降低血糖方面效果显著。
[0021]在本专利技术的第二方面，本专利技术提出了一种融合蛋白。根据本专利技术的实施例，所述融合蛋白包括前面所述的多肽、连接肽以及IgG Fc片段，所述连接肽设置于所述多肽和IgG Fc片段的首尾之间。根据本专利技术实施例的融合蛋白降糖减重效果佳，体内半衰期长，是一种有效的长效减重控糖类药物。
[0022]根据本专利技术的实施例，上述融合蛋白还可以进一步包括如下附加技术特征至少之一：
[0023]根据本专利技术的实施例，所述连接肽的N端与所述多肽的C端相连，所述连接肽的C端与所述IgG Fc片段的N端相连。
[0024]根据本专利技术的实施例，所述连接肽具有SEQ ID NO:6
‑
8任一所示的氨基酸序列。
[0025]GGGGSGGGGSGGGGS(SEQ ID NO:6)。
[0026]GGGGSGGGGSGGGGSA本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种GLP
‑
1/GCG双受体激动剂多肽，其特征在于，所述多肽具有如下所示的氨基酸序列：5’
X1SQGT FTSDY SKYLD EKX
18
AK X
21
FX
23
EW LX
27
X
28
X
29
X
303
’
其中，X1为H或Y；X
18
为R，A或K；X
21
为E或D；X
23
为V或I；X
27
为L或I；X
28
为A或E；X
29
为A或G；X
30
为GPSSGAPPPS或不存在；当X
27
为L时，X
28
为E。2.根据权利要求1所述的多肽，其特征在于，所述多肽具有如下所示的氨基酸序列：HSQGT FTSDY SKYLD EKX
18
AK EFX
23
EW LX
27
X
28
G；其中，X
18
为R，A或K，X
23
为V或I，X
27
为L或I，X
28
为A或E。3.根据权利要求1
‑
2任一项所述的多肽，其特征在于，所述多肽的氨基酸序列中，X
23
或X
27
中至少一个为I。4.根据权利要求1
‑
3任一项所述的多肽，其特征在于，所述多肽具有SEQ ID NO:1～5任一所示的氨基酸序列。5.一种融合蛋白，其特征在于，包括：权利要求1～4任一项所述的多肽、连接肽以及IgG
‑
Fc片段，所述连接肽设置于所述多肽和IgG
‑
Fc片段的首尾之间。6.根...

【专利技术属性】
技术研发人员：蒋鹏，肖琳，周林俊，王慧，凌伊，陈小锋，李文佳，
申请(专利权)人：广东东阳光药业有限公司，
类型：发明
国别省市：