新颖的化合物制造技术

本发明专利技术提供了新颖的化合物，所述新颖的化合物是肽类激素类似物，并且可用于治疗如糖尿病和肥胖症等病症。关于对胰高血糖素和GLP

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】新颖的化合物


[0001]本公开涉及化合物，所述化合物是肽类激素类似物，并且可用于治疗如糖尿病和肥胖症等病症。

技术介绍

[0002]根据国家健康与营养调查研究(NHANES，2009
‑
2010)，美国20岁及以上的成年人中有33.0％的人超重，35.7％的人肥胖，并且6.3％的人极度肥胖。另外，在美国，很大比例的儿童超重或肥胖。
[0003]肥胖症的原因是复杂且多因素的。越来越多的证据表明，肥胖症不是简单的自我控制的问题，而是涉及食欲调节和能量代谢的复杂病症。尽管尚未明确确定肥胖的病因，但人们认为遗传、代谢、生化、文化和社会心理因素是造成肥胖症的原因。通常，肥胖已经被描述为其中身体脂肪过多而使个体具有健康风险的病状。
[0004]有强有力的证据表明，肥胖症与发病率和死亡率增加有关。疾病风险(如心血管疾病风险和2型糖尿病疾病风险)会随着身体质量指数(BMI)的增加而独立地增加。实际上，对于BMI大于24.9的每个点，这种风险已被量化为女性心脏病风险增加五个百分比，而男性心脏病风险增加七个百分比(参见Kenchaiah等人,《新英格兰医学杂志(N.Engl.J.Med.)》347:305,2002；Massie,《新英格兰医学杂志》347:358,2002)。
[0005]糖尿病是由于胰岛素分泌不足或靶向组织胰岛素抵抗而导致碳水化合物、蛋白质和脂肪代谢受损的慢性综合征。糖尿病以两种主要形式发生：胰岛素依赖性糖尿病(1型糖尿病)和非胰岛素依赖性糖尿病(2型糖尿病)。I型糖尿病或胰岛素依赖性糖尿病(IDDM)是由β细胞破坏引起的，其导致内源性胰岛素水平不足。2型糖尿病或非胰岛素依赖性糖尿病是由于人体对胰岛素的敏感性缺陷以及胰岛素产生的相对不足所导致的。根据《国家糖尿病统计报告(National Diabetes Statistics Report)》，2014年美国20岁及以上的成年人中约有2890万成年人患有糖尿病(2009
‑
2012年美国国家健康和营养调查研究的估计值适用于2012年美国人口普查数据)。在成年人中，90％到95％的糖尿病是2型糖尿病。
[0006]有大量证据表明，肥胖者的体重减轻可减少重要的疾病危险因素。即使是轻微的体重减轻(如超重和肥胖成年人的初始体重的10％)也与如高血压、高脂血症和高血糖症等危险因素的减少有关。已经证明，显著的体重减轻可以有效地治愈2型糖尿病(Lim等人,《糖尿病学(Diabetologia)》,2011年6月)。
[0007]尽管节食和运动提供了减少体重增加的简单方法，但超重和肥胖的个体通常无法充分控制这些因素来有效减肥。可以使用药物疗法；美国食品药品监督管理局已批准了几种体重减轻药物，这些药物可用作全面体重减轻计划的一部分。然而，许多此类药物已被证明具有严重的不良副作用，因此必须停用。当侵入性较小的方法失败，并且患者处于与肥胖症相关的发病率或死亡率的高风险下时，对于仔细挑选的患临床上严重肥胖症的患者，可以选择体重减轻手术。然而，这些治疗是高风险的，并且仅适合于有限数量的患者。不仅是肥胖的受试者希望减肥。体重在建议范围内(例如在建议范围的上部)的人可能希望减轻体
重，使体重更接近理想体重。因此，仍然需要可用于在超重和肥胖的受试者以及体重正常的受试者中实现体重减轻的药剂。
[0008]开发可用于实现减轻体重的药剂的许多方法涉及胃肠肽类激素及其类似物。例如，已经提出了将来自前胰高血糖素原(preproglucagon)分子的肽的衍生物用于治疗肥胖症和/或糖尿病。前胰高血糖素原是胰高血糖素以及其它激素的前体肽，包含胰高血糖素样肽1(GLP
‑
1)。当血糖水平降低时，胰高血糖素在体内被释放，并且具有使肝脏将储存的糖原转化为葡萄糖的活性，所述葡萄糖被释放到血液中，从而升高了血糖水平。肠道内腔中营养物质的存在会在肠道L细胞中体内产生GLP
‑
1。GLP
‑
1具有许多生理功能，包含以葡萄糖依赖性方式增加胰腺的胰岛素分泌、减少胰脏的胰高血糖素分泌、通过增加饱腹感来抑制胃排空和减少食物摄入量。胰岛素分泌增加导致循环性葡萄糖浓度降低。
[0009]研究此类肽的类似物的实例描述于例如WO2013/004983中，WO2013/004983描述了含有来自GLP
‑
1和胰高血糖素肽的序列的肽分子。WO2015/132599还公开了肽类激素类似物，其来自前胰高血糖素原，并且可用于治疗如肥胖症和糖尿病等病症。WO2017/178829公开了作为exendin
‑
4、GLP
‑
1和胃泌酸调节素的类似物的化合物，所述化合物具有经修饰的配体偏倚和治疗上有用的特性。另一个实例是肽利拉鲁肽，一种GLP
‑
1激动剂，其序列为GLP
‑1(7
‑
37)
，其中精氨酸残基取代了位置34处的天然赖氨酸，并且位置26处的赖氨酸残基的侧链被通过谷氨酸间隔物连接至赖氨酸的十六烷酰基酰化。利拉鲁肽已被开发用作用于治疗II型糖尿病的注射药物。
[0010]然而，尽管取得了重大进展，但鉴定用作药物的物质的过程仍然是一个复杂的领域，并且在许多情况下是不可预测的领域。为了被用作治疗剂，化合物必须具有合适的特性范围。除了对所关注的生物学靶标具有良好的功效外，化合物还必须具有良好的体内药代动力学特性、低毒性和可接受的副作用分布。例如，即使使用如利拉鲁肽等商业药剂，副作用也可以包含恶心和呕吐，并且还引起了对甲状腺癌和胰腺炎的担忧。
[0011]因此，仍然需要可用于治疗如糖尿病和肥胖症等病症和疾病的另外的化合物。例如，将令人期望的是，鉴定具有有益特性(如改善的活性分布)和/或具有减少的副作用的肽。例如，将令人期望的是，鉴定出增加受试者能量消耗但不显着减少食物摄入的肽。如果化合物减少食物摄入量较少，则预期该化合物具有较少的副作用，例如恶心。另选地或另外地，将令人期望的是，鉴定出在持续时间内具有这些和其他生物学效应的肽。具有更长活性时间的化合物可以更低的频率和更低的剂量施用，这导致受试者的便利性得到改善、副作用更少且成本更低。

技术实现思路

[0012]在第一方面，提供了一种式(I)化合物：
[0013]X
‑
W
‑
Y1
‑
Y2
[0014]式(I)
[0015]其中
[0016]X是氨基酸序列：
[0017]His1
‑
Xaa2
‑
Xaa3
‑
Gly4
‑
Thr5
‑
Phe6
‑
Thr7
‑
Ser8
‑
Asp9
‑
Xaa10
‑
Ser11
‑
Xaa12
‑
Xaa13
‑
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种式(I)化合物：X
‑
W
‑
Y1
‑
Y2式(I)其中X是氨基酸序列：His1
‑
Xaa2
‑
Xaa3
‑
Gly4
‑
Thr5
‑
Phe6
‑
Thr7
‑
Ser8
‑
Asp9
‑
Xaa10
‑
Ser11
‑
Xaa12
‑
Xaa13
‑
Leu14
‑
Xaa15
‑
Xaa16
‑
Xaa17
‑
Xaa18
‑
Xaa19
‑
Xaa20
‑
Xaa21
‑
Phe22
‑
Xaa23
‑
Xaa24
‑
Trp25
‑
Leu26
‑
Xaa27
‑
Xaa28
‑
Xaa29
‑
[
SEQ ID NO:742]其中Xaa2是AIB或Ser；Xaa3是His、Glu、Gln、Asp或Phe；Xaa10是Leu、Tyr或Val；Xaa12是Arg、Lys或His；Xaa13是Tyr、Gln或His；Xaa15是Asp或Glu；Xaa16是Ala、Gln、Glu、Ser、His或Thr；Xaa17是Arg、Glu、His或Lys；Xaa18是Ala、Arg或Lys；Xaa19是Ala或Val；Xaa20是Arg、Gln或His；Xaa21是Asp、Leu、His或Glu；Xaa23是Ile或Val；Xaa24是Gln或Glu；Xaa27是Asn、Leu或Lys；Xaa28是Ala、Asn、Gln、Gly、His、Thr、Leu、Ser或Ile；并且Xaa29是Gly、His、Ser或Thr；W是氨基酸序列：
‑
His30
‑
His31
‑
His32
‑
His33
‑
His34
‑
[SEQ ID NO:743]；其中任选地五个His残基中的多达四个可以各自独立地被选自Gly、Ala、Glu、Gln、Pro和Ser的氨基酸置换，并且W中的五个残基中的至少三个选自His和Gln。Y1是氨基酸序列：
‑
Xaa35
‑
Xaa36
‑
Xaa37
‑
Xaa38
‑
Xaa39
‑
Xaa40
‑
Xaa41
‑
Lys42
‑
Xaa43
‑
Xaa44[SEQ ID NO:744]其中Xaa35是Pro、His、Glu、Ser或Ala；Xaa36是Ser、Gly、Pro或Thr；Xaa37是Pro、Ala、Ser、Glu、Gly或不存在；Xaa38是Pro、Ala、Gly、Ser或不存在；Xaa39是Pro、Gly、Ala、Ser或不存在；
Xaa40是Pro、Gly、Ser或不存在；Xaa41是Gly、Ser或不存在Xaa43是Ser或不存在；Xaa44是Trp或不存在；并且位置42的赖氨酸残基在其ε
‑
氨基处被Y2基团取代并且Y2是：Z
‑
Xaa45
‑
Xaa46
‑
Xaa47
‑
Xaa48
‑
[SEQ ID NO:745]其中：Xaa45是Ser、Gly、Thr或不存在Xaa46是Ser、Gly、Thr或不存在Xaa47是Gly、Asn、Ser、Gln、Thr、His Tyr、Ala或不存在；Xaa48是Ser、Thr、His、Gln、Gly、Asn或不存在；并且Z为下式的基团：并且Z为下式的基团：其中R为C8‑
C
28
亚烷基或亚烯基，并且R1是CO2H。2.根据权利要求1所述的化合物，其中：Xaa2是AIB；Xaa3是His、Gln或Glu；Xaa10是Leu或Tyr；Xaa12是Arg或Lys；Xaa13是Tyr或Gln；Xaa15是Asp或Glu；Xaa16是Ala、Gln、Glu或Ser；Xaa17是Arg、Glu或Lys；Xaa18是Ala、Arg或Lys；Xaa19是Ala或Val；Xaa20是Arg、Gln或His；
Xaa21是Asp、Glu或Leu；Xaa23是Ile或Val；Xaa24是Gln或Glu；Xaa27是Leu或Lys；Xaa28是Ala、Asn、Gln或His；并且Xaa29是Gly、Ser或Thr；3.根据权利要求2所述的化合物，其中：Xaa2是AIB；Xaa3是His；Xaa10是Tyr；Xaa12是Lys；Xaa13是Tyr；Xaa15是Asp；Xaa16是Ala；Xaa17是Lys；Xaa18是Arg；Xaa19是Ala；Xaa20是Arg、Gln或His；Xaa21是Glu；Xaa23是Ile；Xaa24是Glu；Xaa27是Leu；Xaa28是Gln；并且Xaa29是Ser。4.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中W具有选自以下的氨基酸序列：
‑
Gly30
‑
His31
‑
His32
‑
His33
‑
His34
‑
[SEQ ID NO:752]
‑
His30
‑
His31
‑
His32
‑
His33
‑
His34
‑
[SEQ ID NO:753]
‑
His30
‑
His31
‑
Gln32
‑
His33
‑
His34
‑
[SEQ ID NO:754]
‑
His30
‑
Gln31
‑
Gln32
‑
Gln33
‑
His34
‑
[SEQ ID NO:755]
‑
His30
‑
Gln31
‑
His32
‑
Pro33
‑
Ser34
‑
[SEQ ID NO:756]
‑
His30
‑
Gln31
‑
His32
‑
Glu33
‑
Ser34
‑
[SEQ ID NO:757]
‑
His30
‑
His31
‑
Gln32
‑
Glu33
‑
Ser34
‑
[SEQ ID NO:758]
‑
His30
‑
His31
‑
Gln32
‑
Ser33
‑
Pro34
‑
[SEQ ID NO:759]
‑
His30
‑
Glu31
‑
Pro32
‑
Ser33
‑
Pro34
‑
[SEQ ID NO:760]
‑
His30
‑
Glu31
‑
Glu32
‑
Ser33
‑
Pro34
‑
[SEQ ID NO:761]
‑
His30
‑
Gln31
‑
Gln32
‑
Glu33
‑
Ser34
‑
[SEQ ID NO:762]
‑
Gln30
‑
His31
‑
Gln32
‑
His33
‑
Gln34
‑
[SEQ ID NO:763]
‑
His30
‑
Gln31
‑
Gln32
‑
His33
‑
His34
‑
[SEQ ID NO:764]
‑
His30
‑
His31
‑
Gln32
‑
His33
‑
Gln34
‑
[SEQ ID NO:765]
‑
His30
‑
His31
‑
Gln32
‑
Gln33
‑
His34
‑
[SEQ ID NO:766]
‑
His30
‑
Gln31
‑
Glu32
‑
Ser33
‑
Pro34
‑
[SEQ ID NO:767]
‑
His30
‑
Gln31
‑
Gln32
‑
Pro33
‑
Ser34
‑
[SEQ ID NO:768]
‑
Gln30
‑
Gln31
‑
His32
‑
Pro33
‑
Ser34
‑
[SEQ ID NO:769]
‑
Gln30
‑
Gln31
‑
His32
‑
Glu33
‑
Ser34
‑
[SEQ ID NO:770]
‑
His30
‑
Gln31
‑
Gln32
‑
Ser33
‑
Pro34
‑
[SEQ ID NO:771]
‑
His30
‑
Gln31
‑
Gln32
‑
His33
‑
Ser34
‑
[SEQ ID NO:772]
‑
His30
‑
Gln31
‑
Gly32
‑
Ala33
‑
Pro34
‑
[SEQ ID NO:773]
‑
Gly30
‑
His31
‑
Gly32
‑
Ala33
‑
Pro34
‑
[SEQ ID NO:774]
‑
His30
‑
Gly31
‑
Gln32
‑
Gly33
‑
Ala34
‑
[SEQ ID NO:775]
‑
His30
‑
Gln31
‑
Gln32
‑
His33
‑
Glu34
‑
[SEQ ID NO:776]
‑
His30
‑
Pro31
‑
Ser32
‑
Ser33
‑
Gly34
‑
[SEQ ID NO:777]
‑
Gln30
‑
His31
‑
Gln32
‑
His33
‑
Pro34
‑
[SEQ ID NO:778]
‑
Gln30
‑
His31
‑
Gln32
‑
His33
‑
His34
‑
[SEQ ID NO:779]
‑
His30
‑
Gln31
‑
His32
‑
Gln33
‑
His34
‑
[SEQ ID NO:780]
‑
Gly30
‑
Pro31
‑
His32
‑
Ser33
‑
Gly34
‑
[SEQ ID NO:781]
‑
His30
‑
Pro31
‑
His32
‑...

【专利技术属性】
技术研发人员：S，
申请(专利权)人：IP二IPO创新有限公司，
类型：发明
国别省市：