一种烷基取代氮杂吲哚的制备方法技术

一种合成装置，其特征在于，包括：四口瓶(1)、阶梯槽(2)、同温槽(3)、输气管(4)、气源(5)、水浴部(6)。还有2(2

【技术实现步骤摘要】
一种烷基取代氮杂吲哚的制备方法


[0001]本专利技术涉及药物中间体制备的
，尤其涉及一种烷基取代氮杂吲哚的制备方法。

技术介绍

[0002]2‑
甲基
‑
1H
‑
吡咯[2,3
‑
c]吡啶
‑3‑
基及其衍生物是一类重要的化合物，具有较强的生物活性，可应用于医药领域，但是本申请提及方法鲜少有作为医药中间体的应用出现，或者有文献或者资料公开出来。由于该分子的特性，独特的合成路线，独有的较高的收率问题，该方法不能推广到其他类似结构的合成中。
[0003]对于2(2
‑
甲基
‑
1H
‑
吡咯[2,3
‑
c]吡啶
‑3‑
基)乙烷
‑1‑
胺，本领域技术人员可以通过一系列制备方式的调整和变化得到它，但是制备得到并不是最难的问题，产率高低、产率是否稳定和有无杂质，才是更重要的问题，该物质作为中间体类应用，核心问题是制备成本问题，但是现有技术并未对此有足够的技术启示。
[0004]通过2(2
‑
甲基
‑
1H
‑
吡咯[2,3
‑
c]吡啶
‑3‑
基)乙烷
‑1‑
胺的制备发现，温度控制及其重要。得到产物的步骤，是采用水浴的方式保温，但是实践中多次反应，发现产率不稳定，这种不稳定，通过反应实验，发现主要原因是反应本身导致温度变化，本申请尤其是1.4.6步骤对温度要求比较苛刻，而这个温度0℃是比较难控制的，水浴的实际控制中往往波动，而水浴的外部调节往往响应不够，导致内部温度还有变化，我们试着通过通入氮气，发现反应可重复性有提升，但是仍然未达到预期程度，这种不利的影响还产生了新的变数，即氮气的温度问题，虽然体系是水浴，但是通入的氮气是室温，有时会与0℃差别明显，例如冬天、盛夏，要使通入氮气不影响反应，需要将氮气降温至体系温度或者升高至体系温度，但是这样需要额外的降温措施，用水浴直接给氮气降温很难操作，必须要把很大长度的氮气管埋入水浴池中，但由于管路较薄，容易破损，渗水，影响反应的风险很大。而且本申请还有额外的问题，需要0
‑
升高温度
‑
0度反复切换。例如步骤4。
[0005]由于该分子的特性，该方法不能推广到其他类似结构的合成中。这是由无数次试验得到的该制备方法的独创性、较高产率和较短反应时间的不可复制性决定的，其他路线基本无法有较高产率或者能够接受的反应时间。尤其是没有注意到本申请的温度控制的实际问题，更没有采取与本申请同样或类似的方法去进行装置上的改进。

技术实现思路

[0006]本专利技术的第一目的是解决现有技术中两个具体问题，一是反应自身变温，影响水浴效果的问题，通入氮气可以使其稳定，本申请方案完美解决了该问题，二是通入的氮气也需要降温到0
°
或者与体系相同的其他温度，但是如将氮气管另行冷却，不节能，而通常的操作方式如将气管直接埋入水浴锅。降温并不稳妥，这在本申请中都得到了解决。我们通过设计一种可以兼顾调节进入气体温度的水浴部，解决了该问题，实际效果较好。
[0007]本专利技术要求保护一种合成装置，其特征在于，包括：四口瓶、阶梯槽、同温槽、输气
管、气源、水浴部。
[0008]阶梯槽分为上方的顶槽和下方的底槽两部分，顶槽和底槽横截面都是矩形，且顶槽横截面面积至少比底槽横截面面积大50平方厘米；阶梯槽的底槽完全没入水浴部内的液面中。
[0009]同温槽俯视呈“冂”字型且可以放入顶槽之内；同温槽由上盖和下槽拼成，上盖边缘扣紧于下槽上部外侧，上盖靠近两个端部具有进气口和出气口，进气口和出气口均为圆柱形通孔，上盖的上表面具有若干个成对出现的配重凸起，每个配重凸起内卡设有一个细长圆锥体的配重块。
[0010]气源包括气瓶和流量计两部分，输气管包括第一输气管、第二输气管、第三输气管；第一输气管连接气瓶出口和进气口，并途径流量计；第二输气管连接出气口和四口瓶的气体进口；第三输气管将气体从四口瓶的气体出口导出。
[0011]进一步地，四口瓶的气体进口和气体出口配有带孔胶塞；阶梯槽和同温槽的下槽为玻璃，上盖为聚四氟乙烯材质；顶槽和底槽横截面都是正方形，配重凸起至少具有三对，配重块为空心或实心不锈钢制品，纵截面为正方形；上盖下表面具有多条竖直向下延伸的挡板，所有挡板共同形成挡板组；相邻的挡板交替地自上盖的一侧或另一侧延伸出来；进气口和出气口内侧粘贴有密封用的聚氨酯薄层；气瓶内充有高压氮气，流量计的有效送气流量包括0.3
‑
5L/min；水浴部的盛水部分截面大于底槽横截面积但小于顶槽横截面积。
[0012]一种2(2
‑
甲基
‑
1H
‑
吡咯[2,3
‑
c]吡啶
‑3‑
基)乙烷
‑1‑
胺的制备方法，使用如前一种合成装置以进行，其特征在于，包括以下步骤：(1)取一清洁2L四口瓶，将9.5
‑
9.6g的NaH加入130mL的DCM中，再置于四口瓶中，夹持好后底部没入阶梯槽的水中，同温槽没入阶梯槽中，阶梯槽下部没入水浴部中；水浴部保持温度为0℃，连接好同温槽、气瓶、流量计、三根输气管，流量计以1
‑
3L/min的速度通入氮气，保持搅拌，再用24.5
‑
25.5g的A1加入100mL的DMF中混匀，再加入四口瓶中，0℃下搅拌反应不少于30min，再加入44
‑
45g的TsCl，完全加入后将水浴部温度升至25℃，反应至少50min，将反应混合物倒入不少于500mL的冰水混合物中，过滤得到沉淀，每次用250mL的水洗涤至少3次，干燥，得到白色固体化合物A2。
[0013](2)将29
‑
31g的A2充分溶解于800mL的THF中，在干冰丙酮浴或者液氮丙酮浴提供的
‑
78℃且氮气保护下，在一四口瓶中搅拌，并向其中滴加52
‑
54mL2.5M的n
‑
BuLi，滴加完毕后，保持温度和氮气气氛，搅拌至少1小时，保持温度和氮气气氛，再加入20
‑
20.5g的碘甲烷，加完后撤去低温设施，使混合物升温至室温并搅拌反应至少100min，然后用不少于250mL水淬灭反应混合物，并每用300mL的EtOAc萃取至少2次，合并有机相并干燥浓缩，得到棕色固体化合物A3。
[0014](3)取一四口瓶，加入300mL的MeOH，保持搅拌并加入共29
‑
31g的A3，加入完毕后再保持搅拌加入11.5
‑
12g的KOH，将体系升至65℃，搅拌反应至少12h，除去溶剂，将残余物用至少200mL水稀释，并过滤沉淀，将沉淀每次用100mL水洗涤至少2次，干燥，得到棕色固体的A本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种合成装置，其特征在于，包括：四口瓶(1)、阶梯槽(2)、同温槽(3)、输气管(4)、气源(5)、水浴部(6)；阶梯槽(2)分为上方的顶槽(21)和下方的底槽(22)两部分，顶槽和底槽横截面都是矩形，且顶槽横截面面积至少比底槽横截面面积大50平方厘米；阶梯槽的底槽完全没入水浴部内的液面中；同温槽(3)俯视呈“冂”字型且可以放入顶槽之内；同温槽由上盖(31)和下槽(32)拼成，上盖边缘扣紧于下槽上部外侧，上盖靠近两个端部具有进气口(311)和出气口(312)，进气口和出气口均为圆柱形通孔，上盖的上表面具有若干个成对出现的配重凸起，每个配重凸起内卡设有一个细长圆锥体的配重块；气源包括气瓶(51)和流量计(52)两部分，输气管(4)包括第一输气管(41)、第二输气管(42)、第三输气管(43)；第一输气管连接气瓶出口和进气口，并途径流量计；第二输气管连接出气口和四口瓶的气体进口；第三输气管将气体从四口瓶的气体出口导出。2.如权利要求1所述的一种合成装置，其特征在于：四口瓶的气体进口和气体出口配有带孔胶塞；阶梯槽和同温槽的下槽为玻璃，上盖为聚四氟乙烯材质；顶槽和底槽横截面都是正方形，配重凸起至少具有三对，配重块为空心或实心不锈钢制品，纵截面为圆形；上盖下表面具有多条竖直向下延伸的挡板(3151)，所有挡板共同形成挡板组(315)；相邻的挡板交替地自上盖的一侧或另一侧延伸出来；进气口和出气口内侧粘贴有密封用的聚氨酯薄层；气瓶内充有高压氮气，流量计的有效送气流量为0.3
‑
5L/min；水浴部的盛水部分截面大于底槽横截面积但小于顶槽横截面积。3.一种2(2
‑
甲基
‑
1H
‑
吡咯[2,3
‑
c]吡啶
‑3‑
基)乙烷
‑1‑
胺的制备方法，使用如权利要求2所述的一种合成装置以进行，其特征在于，包括以下步骤：(1)取一清洁2L四口瓶，将9.5
‑
9.6g的NaH加入130mL的DCM中，再置于四口瓶中，夹持好后底部没入阶梯槽的水中，同温槽没入阶梯槽中，阶梯槽下部没入水浴部中；水浴部保持温度为0℃，连接好同温槽、气瓶、流量计、三根输气管，流量计以1
‑
3L/min的速度通入氮气，保持搅拌，再用24.5
‑
25.5g的A1加入100mL的DMF中混匀，再加入四口瓶中，0℃下搅拌反应不少于30min，再加入44
‑
45g的TsCl，完全加入后将水浴部温度升至25℃，反应至少50min，将反应混合物倒入不少于500mL的冰水混合物中，过滤得到沉淀，每次用250mL的水洗涤至少3次，干燥，得到白色固体化合物A2；(2)将29
‑
31g的A2充分溶解于800mL的THF中，在干冰丙酮浴或者液氮丙酮浴提供的
‑
78℃且氮气保护下，在一四口瓶中搅拌，并向其中滴加52
‑
54mL2.5M的n
‑
BuLi，滴加完毕后，保持温度和氮气气氛，搅拌至少1小时，保持温度和氮气气氛，再加入20
‑
20.5g的碘甲烷，加完后撤去低温设施，使混合物升温至室温并搅拌反应至少100min，然后用不少于250mL水淬灭反应混合物，并每用300mL的EtOAc萃取至少2次，合并有机相并干燥浓缩，得到棕色固体化合物A3；(3)取一四口瓶，加入300mL的MeOH，保持搅拌并加入共29
‑
31g的A3，加入完毕后再保持搅拌加入11.5
‑
12g的KOH，将体系升至65℃，搅拌反应至少12h，除去溶剂，将残余物用至少
200mL水稀释，并过滤沉淀，将沉淀每次用100mL水洗涤至少2次，干燥，得到棕色固体的A4；(4)取一清洁2L四口瓶，将8
‑
9g的A4加入425mL的DCM中，再置于四口瓶中，夹持好后底部没入阶梯槽的水中，同温槽没入阶梯槽中，阶梯槽下部没入水浴部中；水浴部保持温度为0℃，连接好同温槽、气瓶、流量计、三根输气管，流量计以1
‑
3L/min的速度通入氮气，保持搅拌并加入25.5
‑
26g的AlCl3，再将11.6
‑
12g的化合物4A加入四口瓶中，用水浴部将体系温度升至50℃，搅拌反应不少于50min，再将体系降至0℃，搅拌反应1h，将混合物取出，在保持0℃的前提下，用饱和NaHCO3水溶液调节值pH值为8
‑
10，分离后，将水相用200mL的DCM萃取，过滤沉淀，每次用DCM/MeOH的体积比为10:1的混合液1000mL洗涤不少于2次，合并滤液并真空浓缩，得到粗品A5；(5)取一清洁2L四口瓶，将7
‑
7.5g的A5加入300mL的DCM中，再置于四口瓶中，边搅拌边加入7.5
‑
8g的LiAlH4，加毕，将体系升温至55℃，搅拌反应不少于12h，将反应混合物依次用7
‑
9mL的水、质量百分比15％的NaOH水溶液7
‑
9mL和22
‑
26mL的水淬灭，再用足量Na2SO4干燥，将所得悬浮液过滤，对于滤饼，每次用DCM/MeOH的体积比为10:1的混合液500mL洗涤不少于10次，合并滤液并浓缩，得到黄色固体化合物A6；(6)取一清洁2L四口...

【专利技术属性】
技术研发人员：苏德泳，李游，刘灿，祁龙颖，
申请(专利权)人：烟台宁远药业有限公司，
类型：发明
国别省市：