卤素取代噻吩并吡啶化合物的合成方法技术

一种卤素取代噻吩并吡啶化合物的合成方法，即3

【技术实现步骤摘要】
卤素取代噻吩并吡啶化合物的合成方法


[0001]本专利技术涉及药物中间体制备的
，尤其涉及一种卤素取代噻吩并吡啶化合物的合成方法。

技术介绍

[0002]3‑
氯噻吩并[2,3
‑
c]吡啶
‑2‑
羧酸及其衍生物是一类重要的化合物，具有较强的生物活性，可应用于医药领域，但是本申请提及方法鲜少有作为医药中间体的应用出现，或者有文献或者资料公开出来。由于该分子的特性，独特的合成路线，独有的较高的收率问题，该方法不能推广到其他类似结构的合成中。
[0003]由于该分子的特性，该方法不能推广到其他类似结构的合成中。这是由无数次试验得到的该制备方法的独创性、较高产率和较短反应时间的不可复制性决定的，其他路线基本无法有较高产率或者能够接受的反应时间。尤其是没有注意到本申请的温度控制的实际问题，更没有采取与本申请同样或类似的方法去进行装置上的改进。
[0004]此外，现有技术还存在着这样的问题，第一是3
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氯噻吩并[2,3
‑
c]吡啶
‑2‑
羧酸的制备方法，产率较低，目前我们找到的或者问询的本领域人员，给出的产率没有高于40％的，而且一般都有比较难以处理的废物。
[0005]第二是本申请方法和很多此物质的制备方法一样，都需要加热或者保持特定温度很长时间，在这个过程中，一般的加热手段，很难保证温度保持一致，尤其是冬天或者风大的时候，体系的温度常常很难保持在跟加热装置或加热套所设定的温度一致(四口瓶或其他玻璃器皿，有大片面积裸露在空气中)，经过我们多次对比实验，这样其实对产率有明显的不良影响。但现有技术没有关注这点缺陷的，最多用毯子，或者保温垫简单地予以保温，但是一，保温效果不够，二由于瓶身可能需要剧烈搅拌，这样的简单搭一个保温措施，并不能应对长期搅拌反应的瓶身的需求。

技术实现思路

[0006]本专利技术的第一目的是解决现有技术中两个具体问题，一是从巯基乙酸乙酯出发，如何经过不多且产率又高的步骤得到3
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氯噻吩并[2,3
‑
c]吡啶
‑2‑
羧酸的问题，而且需要产率高，废物少且容易处理，本申请方案完美解决了该问题，二是面对各个步骤都需要长时间加热反应，如何非常有效地长期保持稳定的温度，避免温度变化的不利影响，这在本申请中都得到了解决。
[0007]本专利技术要求保护一种加强型加热套，其特征在于：包括下固定套1和上活动套2。
[0008]所述下固定套包括下加热套11、外壳12、底脚13、控制电路14、控制面板15和电源部16。
[0009]上活动套2包括上加热套21和里衬22、外衬23；下加热套为半球面形，上加热套、里衬、外衬均为上小下大的圆台状，且上边缘均有向内水平延伸的内缘，上加热套、里衬、外衬的一侧均具有竖直的开口。
[0010]下加热套和上加热套分别接入控制电路，由控制电路独立地供电并控制，并由控制面板一体地控温。
[0011]进一步地，上加热套和下加热套均具备网状合金丝，网状合金丝均由无碱玻璃纤维包裹，并利用硅酸铝棉真空定型；里衬和外衬为3
‑
8mm厚度的特氟龙材质层，且均呈网状镂空；上加热套与控制电路的连接线位于上加热套外侧。
[0012]一种卤素取代噻吩并吡啶化合物的合成方法，其利用加强型加热套以实施，其步骤在于：(1)将150
‑
152mmol的巯基乙酸乙酯溶解在300mL的N,N
‑
二甲基甲酰胺之中放入四口瓶中，缓慢加入300
‑
305mmol的甲醇钠，加入完毕后，降温至0℃，搅拌反应不少于30min，再加入110
‑
120mmol的3
‑
氯
‑4‑
氰基吡啶，将四口瓶下部放在下加热套中，并将上加热套的开口张开，横向地套在四口瓶上部，并闭合开口；通过控制面板控制加热保持在120℃，并保持反应不少2h，当TLC确定反应完全后，去掉加热设备，将反应混合物冷却至室温，得到粗品，用不少于600mL水稀释，每次用300mL的乙酸乙酯萃取不少于三次，合并有机相，每次用200mL饱和食盐水洗三遍，20g无水硫酸钠干燥30min，过滤浓缩，得到含有3
‑
氨基噻吩并[2,3
‑
B]吡啶
‑2‑
甲酸乙酯的黄色固体，称作混合物A。
[0013](2)将含有4.5
‑
5.5g的3
‑
氨基噻吩并[2,3
‑
B]吡啶
‑2‑
甲酸乙酯的混合物A溶解在12N的30mL盐酸中，在外部广口玻璃器皿中放入足量冰乙醚，将体系温度降温至
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30℃，滴加含1.6
‑
1.75g的亚硝酸钠的水溶液25mL，保温静置不少于10min，将四口瓶下部放在下加热套中，并将上加热套的开口张开，横向地套在四口瓶上部，并闭合开口；通过控制面板控制加热保持在25℃，并保持反应不少1h，每次用50mL的二氯甲烷萃取三次，有机相合并后用碳酸氢钠溶液洗涤，过滤浓缩粗品，用不少于30g的200
‑
300目硅胶湿法过柱，石油醚/乙酸乙酯＝2:1，得到产物B：白色固体的3
‑
氯噻吩并[2,3
‑
c]吡啶
‑2‑
羧酸乙酯。
[0014](3)取一500mL以上的四口瓶，加入不少于30mL的四氢呋喃，在搅拌下加入2.6
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2.8g的产物B，全部加入后，缓慢加入1N的10mL氢氧化锂溶液，将四口瓶下部放在下加热套中，并将上加热套的开口张开，横向地套在四口瓶上部，并闭合开口；通过控制面板控制加热保持在25℃，并保持反应不少于3h，用足量水溶解反应混合物，旋干除去四氢呋喃，每次用50mL的二氯甲烷萃取三次，用浓度1N的盐酸将水相调节至pH值为3，过滤，干燥，得到白色固体3
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氯噻吩并[2,3
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c]吡啶
‑2‑
羧酸。
[0015]与现有技术相比，本专利技术的优点在于：一、针对长时间加热，但是四口瓶上部裸露在空气中，会常常导致体系温度不稳定(尤其是在冬季，我们用热成像仪长时间监控发现，四口瓶上半部分温度不稳定，而且温度常常明显低于设定温度，如设定90℃，实际温度在90
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82℃之间波动，甚至更低，经对比，对产率造成了明显的不利影响)，在加热套上部设置一个软加热套，完美地解决了这个问题，附加的软加热套容易施加，而且能够有效地保证体系反应在所需要的温度，目前现有技术中没有类似的完备设置。二、制备方法本身较好，原料易获取，步骤短，没有特别复杂的机制，而且产率极高，可以稳定地达到一般左右，这一点也优于现有技术中的类似技术。
[0016]目前现有技术中并无该产物制得的报道，与同类物质制备方法相比，本申请方法步骤精细考究，每一步原料利用率均非常高，有极大本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种加强型加热套，其特征在于：包括下固定套(1)和上活动套(2)；所述下固定套包括下加热套(11)、外壳(12)、底脚(13)、控制电路(14)、控制面板(15)和电源部(16)；上活动套(2)包括上加热套(21)和里衬(22)、外衬(23)；下加热套为半球面形，上加热套、里衬、外衬均为上小下大的圆台状，且上边缘均有向内水平延伸的内缘，上加热套、里衬、外衬的一侧均具有竖直的开口；下加热套和上加热套分别接入控制电路，由控制电路独立地供电并控制，并由控制面板一体地控温。2.如权利要求1所述的一种加强型加热套，其特征在于：上加热套和下加热套均具备网状合金丝，网状合金丝均由无碱玻璃纤维包裹，并利用硅酸铝棉真空定型；里衬和外衬为3
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8mm厚度的特氟龙材质层，且均呈网状镂空；上加热套与控制电路的连接线位于上加热套外侧。3.一种卤素取代噻吩并吡啶化合物的合成方法，其利用如权利要求2所述的加强型加热套以实施，其步骤在于：(1)将150
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152mmol的巯基乙酸乙酯溶解在300mL的N,N
‑
二甲基甲酰胺之中放入四口瓶中，缓慢加入300
‑
305mmol的甲醇钠，加入完毕后，降温至0℃，搅拌反应不少于30min，再加入110
‑
120mmol的3
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氯
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氰基吡啶，将四口瓶下部放在下加热套中，并将上加热套的开口张开，横向地套在四口瓶上部，并闭合开口；通过控制面板控制加热保持在120℃，并保持反应不少2h，当TLC确定反应完全后，去掉加热设备，将反应混合物冷却至室温，得到粗品，用不少于600mL水稀释，每次用300mL的乙酸乙酯萃取不少于三次，合并有机相，每次用200mL饱和食盐水洗三遍，20g无水硫酸钠干燥30min，过滤浓缩，得到含有3

【专利技术属性】
技术研发人员：马强，
申请(专利权)人：烟台宁远药业有限公司，
类型：发明
国别省市：