【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及药物中间体制备的，尤其涉及一种多取代2-羟基苯甲醛的合成方法。
技术介绍
1、多取代2-羟基苯甲醛及其衍生物是一类重要的化合物，具有较强的生物活性，广泛应用于医药、农药等领域，因此其衍生物的合成受到了广泛关注，尤其是在医药中间体之中被广泛应用。但是本申请提及的2-羟基-3-氟-4-溴苯甲醛鲜少有作为医药中间体的应用出现，或者有文献或者资料公开出来。由于该分子的特性，独特的合成路线，独有的较高的收率问题，该方法不能推广到其他类似结构的合成中。
2、由于该分子的特性，该方法不能推广到其他类似结构的合成中。这是由无数次试验得到的该制备方法的独创性、较高产率和较短反应时间的不可复制性决定的，其他路线基本无法有较高产率或者能够接受的反应时间。
3、此外，现有技术还存在着这样的问题，即过滤有机混合物的时候，尤其是抽滤进行处理时，由于有机混合物的粘滞性，其往往有大量的混合物粘附在非过滤区域，后续很难收集处理，而且一般的过滤区的砂芯孔是平面的，滤纸贴在上面，边缘部分难以密封，一旦边缘滤孔没有被滤纸包住，或者滤孔漏出，部分滤纸翘起的情况，常常会出现边缘部分没有经过过滤，直接进入滤孔的情况，这样也会导致滤出的液体中含有不希望含有的物质。也即现有的抽滤漏斗使用上存在明显的问题，现有技术并无就此进行改进，或者具体如何改进的明确启示。还有就是有很多时候需要的是滤饼中的物质，而不是滤液中的物质，而普通的抽滤漏斗，芯孔部是平的，滤纸也是平的，收集滤饼的时候不好拿取，容易损失有效物质，尤其是需要多次抽滤的时候，损失更加恐怖
技术实现思路
1、本专利技术的第一目的是解决现有技术中两个具体问题，一是从容易市售取得的2,3-二氟溴苯出发，如何经过步骤不多且产率又高的步骤得到2-羟基-3-氟-4-溴苯甲醛的问题，本申请方案完美解决了该问题，二是如何解决现有的抽滤漏斗容易损失有用物质，而且也容易引入未过滤杂质的问题，以及滤饼不容易完全移出，不容易无损转移的问题，这在本申请中都得到了解决。
2、本专利技术要求保护一种多取代2-羟基苯甲醛的合成方法，其利用一种过滤装置以进行，其特征在于：过滤装置包括过滤瓶，过滤漏斗。
3、过滤漏斗分为过滤部和上圈部，过滤部的过滤本体呈倒圆台型，过滤部上表面的带滤孔部分呈水平，从带滤孔部分向边缘呈20-45°角向上翘起，最外圈具有向上的“凹”形外缘。
4、上圈部的外径与过滤部的外径相同，且上圈部的下方边缘具有与“凹”形外缘相配合的“凸”形外缘。
5、过滤部和上圈部中间夹有滤纸，滤纸边缘露出部分不少于1cm，滤纸呈中间水平而边缘上翘状，中间水平部分与滤部上表面的带滤孔部分适配。
6、过滤瓶侧方具有抽吸口。
7、合成方法包括以下步骤：1)在一四口瓶中持续进行氮气保护，在室温下放入840-860ml的四氢呋喃并保持搅拌，加入99-101g的二异丙胺，保持搅拌和氮气保护，降温体系至-18至-22℃，滴加370-390ml的2.5mol/l的正丁基锂，滴毕讲体系升温至0℃，用足量冰水混合物保温30min，在将体系降至-78℃，滴加145-155g的2,3-二氟溴苯，保温1h，将反应混合物倒入不少于400g的碎干冰中，搅拌直至干冰消失，加水不少于300ml并混匀，分为水相和有机相，分离水相并向其中滴加不少于50ml的6n盐酸，待水中的白色乳状物消失后，分液，水相调节ph值至1-2，每次用不少于300ml的乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，用适量饱和食盐水洗涤并干燥，旋干得到白色固体的步骤1产物2,3-二氟-4-溴苯甲酸。
8、2)在一四口瓶中，放入1500ml的二甲基亚砜，保持搅拌下分批加入190-210g的步骤1产物，以及170-173g的氢氧化钠，升温至150℃，反应不少于3h，直至薄层色谱显示原料反应完全。
9、后处理：将体系冷却至室温，反应混合物倒入不少于300ml冰水中，用浓盐酸调ph值至2-3，体系析出固体，经抽滤，每次用不少于100ml水洗涤三次固体，烘干，得到步骤2产物2-羟基-3-氟-4-溴苯甲酸。
10、3)在一四口瓶中，放入1500ml的无水甲醇，保持搅拌下加入145-155g的步骤2产物，搅拌至其完全溶解，逐滴滴入100ml的浓硫酸，并采取降温手段保持体系温度在30℃以下，滴加完毕后，撤去保温手段，升温至66-70℃并反应不少于16h。
11、后处理：将体系冷却，旋干大部分甲醇，剩余物倒入不少于1000ml冰水中，每次用1000ml的饱和碳酸钠溶液洗涤2次，分液，对于水相，每次用不少于200ml的乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，用500ml饱和食盐水洗涤一次，用30g的无水硫酸钠干燥乙酸乙酯相不少于30min，抽滤除掉干燥剂，旋干有机相，得到灰白色的固体步骤3产物。
12、4)在一四口瓶中，保持氮气保护，放入700ml的四氢呋喃，用冰水浴降温至0℃并保持，保持搅拌下分批加入24-26g的氢化铝锂，加完后，取124-126g的步骤3产物溶于700ml的四氢呋喃中得到混合物a，将混合物a逐滴滴加入四口瓶中，保持0℃下保温不少于2h，直至薄层色谱显示反应完全，向体系中滴入30ml水，90ml的2n盐酸，再加入不少于400g的无水硫酸钠，搅拌不少于20min，将反应混合物抽滤，滤饼取出每次用不少于200ml的四氢呋喃冲洗不少于2次，合并全部滤液，旋干得到步骤4产物，2-羟基-3-氟-4-溴苯甲醇，白色固体。
13、5)在一四口瓶中，放入800ml的乙酸乙酯，分批加入145-155g的步骤4产物，完毕后搅拌直至完全溶解，再保持搅拌，常温下分批加入350-360g的活化二氧化锰，加完升温至回流温度，保温并反应不少于4h，冷却体系，抽滤，将滤饼用足量的60℃乙胺泡三次，合并乙胺相，旋干得到粗产物，用100-200目硅胶柱层析，洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯＝20:1-3:1，得到白色固体最终产物，2-羟基-3-氟-4-溴苯甲醛。
14、前述(2)-(5)中的抽滤，其步骤具体为：(a)准备步骤：清洗过滤漏斗和过滤瓶，将过滤漏斗的过滤部上表面放上滤纸，并使滤纸外缘在“凹”型外缘之外，将上圈部的“凸”形外缘与“凹”形外缘对应扣合，并压实，过滤漏斗扣合在过滤瓶上口，过滤瓶侧口接好抽气装置。
15、(b)过滤步骤：将反应混合物放在滤纸中间水平部分，开启抽气装置并抽滤。
16、(c)后处理步骤：抽滤完毕后，分离过滤漏斗的过滤部和上圈部，拿起滤纸并收集固体物质，反应混合物有剩余时，再次固定上圈部和新的滤纸，进行抽滤；分别收集滤液和滤饼。
17、(d)完全处理步骤：反复重复步骤b-c，直至反应混合物抽滤完毕。
18、进一步地，过滤瓶是透明或半透明的耐腐蚀材质，过滤漏斗是陶瓷材质，过滤芯是砂芯或ptfe或pp，“凸”形外缘与“凹”形外缘插入相配合的部分高度不少于5mm。
19、与现有本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种多取代2-羟基苯甲醛的合成方法，其利用一种过滤装置以进行，其特征在于：
2.如权利要求1的一种多取代2-羟基苯甲醛的合成方法，其特征在于：
【技术特征摘要】
1.一种多取代2-羟基苯甲醛的合成方法，其利用一种过滤装置以进行，其特征在于：<...
【专利技术属性】
技术研发人员：王涛，马强，田玉珍，孙晓风，
申请(专利权)人：烟台宁远药业有限公司，
类型：发明
国别省市：
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