取代含氮喹唑啉酮类化合物的合成方法技术

一种取代含氮喹唑啉酮类化合物的合成方法，其利用一种加强型加热套以实施，以3

【技术实现步骤摘要】
取代含氮喹唑啉酮类化合物的合成方法


[0001]本专利技术涉及药物中间体制备的
，尤其涉及一种取代含氮喹唑啉酮类化合物的合成方法。

技术介绍

[0002]取代含氮喹唑啉酮类化合物的合成方法，喹唑啉酮及其衍生物是一类重要的化合物，具有较强的生物活性，可应用于医药领域，但是本申请提及的具体化合物(E)
‑3‑
(4
‑
氯苄基)
‑2‑
(2
‑
(吡啶
‑3‑
基)乙烯基)喹唑啉
‑
4(3H)
‑
酮和方法，鲜少有作为医药中间体的应用出现，或者有文献或者资料公开出来。由于该分子的特性，独特的合成路线，独有的较高的收率问题，该方法不能推广到其他类似结构的合成中。
[0003]由于该分子的特性，该方法不能推广到其他类似结构的合成中。这是由无数次试验得到的该制备方法的独创性、较高产率和较短反应时间的不可复制性决定的，其他路线基本无法有较高产率或者能够接受的反应时间。尤其是没有注意到本申请的温度控制的实际问题，更没有采取与本申请同样或类似的方法去进行装置上的改进。
[0004]此外，现有技术还存在着这样的问题，第一是(E)
‑3‑
(4
‑
氯苄基)
‑2‑
(2
‑
(吡啶
‑3‑
基)乙烯基)喹唑啉
‑
4(3H)
‑
酮的制备方法，产率较低，目前我们找到的或者问询的本领域人员，给出的产率没有高于10％的，而且一般都有比较难以处理的废物。
[0005]第二是本申请方法和很多此物质的制备方法一样，都需要加热很长时间，在这个过程中，一般的加热手段，很难保证温度保持一致，尤其是冬天或者风大的时候，体系的温度常常很难保持在跟加热装置或加热套所设定的温度一致(四口瓶或其他玻璃器皿，有大片面积裸露在空气中)，经过我们多次对比实验，这样其实对产率有明显的不良影响。但现有技术没有关注这点缺陷的，最多用毯子，或者保温垫简单地予以保温，但是一，保温效果不够，二由于瓶身可能需要剧烈搅拌，这样的简单搭一个保温措施，并不能应对长期搅拌反应的瓶身的需求。

技术实现思路

[0006]本专利技术的第一目的是解决现有技术中两个具体问题，一是从3
‑
乙烯基吡啶出发，如何经过不多且产率又高的步骤得到(E)
‑3‑
(4
‑
氯苄基)
‑2‑
(2
‑
(吡啶
‑3‑
基)乙烯基)喹唑啉
‑
4(3H)
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酮的问题，而且需要产率高，废物少且容易处理，本申请方案完美解决了该问题，二是面对各个步骤都需要长时间加热反应，如何非常有效地长期保持稳定的温度，避免温度变化的不利影响，这在本申请中都得到了解决。
[0007]本专利技术要求保护一种加强型加热套，其特征在于：包括下固定套和上活动套。
[0008]所述下固定套包括下加热套、外壳、底脚、控制电路、控制面板和电源部。
[0009]上活动套包括上加热套和里衬、外衬；上加热套和里衬、外衬均具备侧壁和上缘。
[0010]下加热套和上加热套分别接入控制电路，由控制电路独立地供电并控制，并由控制面板一体地控温。
[0011]上加热套和下加热套均具备网状合金丝，网状合金丝均由无碱玻璃纤维包裹，并利用硅酸铝棉真空定型；下加热套为半球面形，上加热套、外衬、里衬均为以下形状：外壁为圆柱形侧壁，上端向内延伸形成圆环形的上缘；上加热套、外衬、里衬的一侧均具有开口；里衬和外衬为3
‑
8mm厚度的特氟龙材质层，且均呈网状镂空；上加热套与控制电路的连接线位于上加热套外侧。
[0012]一种取代含氮喹唑啉酮类化合物的合成方法，即(E)
‑3‑
(4
‑
氯苄基)
‑2‑
(2
‑
(吡啶
‑3‑
基)乙烯基)喹唑啉
‑
4(3H)
‑
酮的合成方法，其利用加强型加热套以实施，其步骤在于：(1)将物质的量之比为2:3:3的3
‑
乙烯基吡啶、2
‑
(7
‑
氮杂苯并三氮唑)
‑
N,N,N',N'
‑
四甲基脲六氟磷酸酯和2
‑
氨基苯甲酸乙酯溶解在N,N
‑
二甲基甲酰胺溶液中(200
‑
250mL)溶液中，3
‑
乙烯基吡啶不超过10g；缓慢加入3
‑
乙烯基吡啶的物质的量二倍的三乙胺，将混合后的四口瓶下部放在下加热套中，并将上加热套的开口张开，横向地套在四口瓶上部，并闭合开口；通过控制面板控制加热保持在25℃，并保持反应不少于12h，当TLC确定反应完全后，浓缩得到粗品，每次用300mL的乙酸乙酯萃取三次，再用不少于600ml水洗涤一次，再用不少于300mL的饱和食盐水洗涤3次，用10g无水硫酸镁干燥30min，过滤并旋干，用不少于100g的100
‑
200目硅胶湿法过柱，石油醚比乙酸乙酯＝50:1，得到淡黄色固体形式的中间体A：(E)
‑2‑
(3
‑
(吡啶
‑3‑
基)丙烯酰胺基)苯甲酸乙酯。
[0013](2)取30
‑
40mmol的中间体A，溶于不少于120ml的四氢呋喃中，并用含3eq的氢氧化钠的体积不小于80ml的水溶液处理，放于四口瓶中，将混合后的四口瓶下部放在下加热套中，并将上加热套的开口张开，横向地套在四口瓶上部，并闭合开口；通过控制面板控制加热保持在60℃，并保持反应不少于2h，当TLC确定反应完全后，去掉加热设备，将混合物冷却至室温后浓缩，一边搅拌下一边用稀盐酸调节至pH值至6，形成白色沉淀后，在搅拌至少5分钟，过滤，并用不少于80ml的纯水洗涤3次，合并并干燥，得到白色固体形式的中间体B：(E)
‑2‑
(3
‑
(吡啶
‑3‑
基)丙烯酰胺基)苯甲酸。
[0014](3)取10
‑
20mmol的中间体B，按照中间体B：卡特缩合剂：对氯苄胺的物质的量之比为2:3:3的比例，将其混合并溶解在不少于100mL的二氯甲烷中，后逐步添加3份物质的量的N,N
‑
二异丙基乙胺，放于四口瓶中，将混合后的四口瓶下部放在下加热套中，并将上加热套的开口张开，横向地套在四口瓶上部，并闭合开口；通过控制面板控制加热保持在25℃，并保持搅拌反应不少于12h，当TLC确定反应完全后，去掉加热设备，浓缩得粗品，每次用100mL的二氯甲烷萃取两次，每次用100mL食盐水洗涤有机相洗涤三次，无水硫酸镁10g干燥30min，过滤并旋干，用不少于50g的100
‑
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种加强型加热套，其特征在于：包括下固定套(1)和上活动套(2)；所述下固定套包括下加热套(11)、外壳(12)、底脚(13)、控制电路(14)、控制面板(15)和电源部(16)；上活动套(2)包括上加热套(21)和里衬(22)、外衬(23)；上加热套(21)和里衬(22)、外衬(23)均具备侧壁和上缘；下加热套为半球面形，上加热套、外衬、里衬均为以下形状：外壁为圆柱形侧壁，上端向内延伸形成圆环形的上缘；下加热套和上加热套分别接入控制电路，由控制电路独立地供电并控制，并由控制面板一体地控温。2.如权利要求1所述的一种加强型加热套，其特征在于：上加热套和下加热套均具备网状合金丝，网状合金丝均由无碱玻璃纤维包裹，并利用硅酸铝棉真空定型；上加热套、外衬、里衬的一侧均具有开口；里衬和外衬为3
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8mm厚度的特氟龙材质层，且均呈网状镂空；上加热套与控制电路的连接线位于上加热套外侧。3.一种取代含氮喹唑啉酮类化合物的合成方法，其利用如权利要求2所述的加强型加热套以实施，其步骤在于：(1)将物质的量之比为2:3:3的3
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乙烯基吡啶、2
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氮杂苯并三氮唑)
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N,N,N',N'
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四甲基脲六氟磷酸酯和2
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氨基苯甲酸乙酯溶解在N,N
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二甲基甲酰胺溶液中(200
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250mL)溶液中，3
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乙烯基吡啶不超过10g；缓慢加入3
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乙烯基吡啶的物质的量二倍的三乙胺，将混合后的四口瓶下部放在下加热套中，并将上加热套的开口张开，横向地套在四口瓶上部，并闭合开口；通过控制面板控制加热保持在25℃，并保持反应不少于12h，当TLC确定反应完全后，浓缩得到粗品，每次用300mL的乙酸乙酯萃取三次，再用不少于600ml水洗涤一次，再用不少于300mL的饱和食盐水洗涤3次，用10g无水硫酸镁干燥30min，过滤并旋干，用不少于100g的100
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200目硅胶湿法过柱，石油醚比乙酸乙酯＝50:1，得到淡黄色固体形式的中间体A：(E)
‑2‑
(3
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(吡啶
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基)丙烯酰胺基)苯甲酸乙酯；(2)取30
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40mmol的中间体A，溶于不少于120ml的四氢呋喃中，并用含3eq的氢氧化钠的体积不小于80ml的水溶液处理，放于四口瓶中，将混合后的四口瓶下部放在下加热套中，并将上加热套的开口张开，横向地套在四口瓶上部，并闭合开口；通过控制面板控制加热保持在60℃，并保持反应不少于2h，当TLC确定反应完全后，去掉加热设备，将混合物冷却至室温后浓缩，一边搅拌下一边用稀盐酸调节至pH值至6，形成白色沉淀后，在...

【专利技术属性】
技术研发人员：马强，
申请(专利权)人：烟台宁远药业有限公司，
类型：发明
国别省市：