双酮类化合物的制备方法和咪唑类衍生物的制备方法技术

本公开提供一种双酮类化合物的制备方法和咪唑类衍生物的制备方法，属于医药技术领域。该双酮类化合物的制备方法无需采用氯化氧锆等对人有严重危害的化学品，降低了对人体和环境的危害。不仅如此，在制备过程中避免大量应用酸，避免产生大量酸性废水进而减少废水处理量并降低环境污染。理量并降低环境污染。

【技术实现步骤摘要】
双酮类化合物的制备方法和咪唑类衍生物的制备方法


[0001]本专利技术涉及医药
，尤其涉及一种双酮类化合物的制备方法和咪唑类衍生物的制备方法。

技术介绍

[0002]咪唑基是生物体内组氨酸、核糖核酸(RNA)和脱氧核糖核酸(DNA)嘌呤的组成部分。咪唑环中的氢原子可以在两个氮原子之间迁移，具有良好的电子转移性和易功能化的特点，咪唑类衍生物中具有广泛生物活性。示例性地，专利申请CN103025731A公开了如下化学式I所示的化合物，该化合物具有抑制ALK5和/或ALK4的生物活性，可以用于抑制肿瘤及异常增殖性疾病，具有成为新型抗肿瘤药物的前景。
[0003][0004]其中R
10
为碳原子数为1～6的烷基等基团；R
20
为F、Cl、Br、碳原子数为1～6的烷基、碳原子数为2～6的烯基、碳原子数为2～6的炔基、碳原子数为1～6的烷氧基等基团。
[0005]化学式II所示的双酮类化合物，为合成化学式I所示的咪唑类衍生物的关键中间体。
[0006][0007]现有技术中，化学式II所示的双酮类化合物采用如下合成路线1所示的方法进行合成：
[0008][0009]根据如上合成步骤，在制备中间体a
‑
II时，需要将原料a
‑
I与苯胺和二苯基亚磷酸
酯在氯化氧锆作用下，得到N
‑
P缩醛中间体b
‑
II；该步骤中需要使用对人体高危害的氯化氧锆，且需要使用异丙醇。这不仅会对水体产生严重的污染，而且异丙醇容易残留而导致最终产品不符合ICH(International Conference on Harmonization of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use，人用药物注册技术要求国际协调会议)对异丙醇的规定(异丙醇残留量不超过0.5％)。在制备中间体c
‑
III时，需要将中间体b
‑
II与[1,2,4]三氮唑[1,5
‑
a]吡啶
‑6‑
甲醛在碱性条件下进一步偶联，酸性水解生成一元酮，得到中间体c
‑
III。在该步骤中需要使用大量的碳酸铯并采用四氢呋喃和异丙醇做溶剂，在后处理过程中需要反复调节酸碱，不仅工序复杂而且在大规模生产中容易损坏设备，产生的废水量大，且异丙醇容易残留而导致最终产品不符合ICH对异丙醇的规定。在制备化学式2所示的双酮类化合物的过程中，采用DMSO(二甲基亚砜)和HBr对中间体c
‑
III进行氧化，在反应中应用了大量的HBr，不仅对设备的损害大，而且废水处理量大，对环境污染严重。
[0010]所述
技术介绍
部分公开的上述信息仅用于加强对本专利技术的背景的理解，因此它可以包括不构成对本领域普通技术人员已知的现有技术的信息。

技术实现思路

[0011]本专利技术的目的在于提供一种双酮类化合物的制备方法和咪唑类衍生物的制备方法，降低咪唑类衍生物在制备过程中的环境污染。
[0012]为实现上述专利技术目的，本专利技术采用如下技术方案：
[0013]根据本专利技术的第一个方面，提供一种双酮类化合物的制备方法，所述双酮类化合物的结构式如化学式2所示：
[0014][0015]其中，各R1独立地选自碳原子数为氘、卤素基团、氰基、碳原子数为1～6的烷基、碳原子数为1～6的烷氧基或碳原子数为1～6的卤代烷基；
[0016]所述双酮类化合物的制备方法包括：
[0017]步骤一、
[0018][0019]化学式P1所示的化合物、硫和溴乙烷反应，生成化学式P2所示的化合物；
[0020]步骤二、
[0021][0022]化学式P2所示的化合物和化学式P3所示的化合物反应，生成化学式II所示的双酮类化合物。
[0023]根据本专利技术的第二个方面，提供一种咪唑类衍生物的制备方法，所述咪唑类衍生物的结构如化学式1所示：
[0024][0025]其中R1独立地选自碳原子数为氘、卤素基团、氰基、碳原子数为1～6的烷基、碳原子数为1～6的烷氧基或碳原子数为1～6的卤代烷基；
[0026]R2为氟、氯、溴、碳原子数为1～6的烷基、碳原子数为1～6的烷氧基或碳原子数为1～6的卤代烷基；
[0027]所述咪唑衍生物的制备方法包括上述的双酮类化合物的制备方法。
[0028]根据本专利技术提供的双酮类化合物的制备方法和咪唑类衍生物的制备方法，在制备化学式2所示的双酮类化合物时，无需采用氯化氧锆等对人有严重危害的化学品，能够降低这些危险品对人体和环境的危害。不仅如此，在制备过程中减少大量应用酸，避免产生大量酸性废水进而减少废水处理量并降低环境污染。
具体实施方式
[0029]现在将更全面地描述示例实施例。然而，示例实施例能够以多种形式实施，且不应被理解为限于在此阐述的范例；相反，提供这些实施例使得本专利技术将更加全面和完整，并将示例实施例的构思全面地传达给本领域的技术人员。所描述的特征可以以任何合适的方式结合在一个或更多实施例中。在下面的描述中，提供许多具体细节从而给出对本专利技术的实施例的充分理解。
[0030]用语“第一”和“第二”等仅作为标记使用，不是对其对象的数量限制。
[0031]在本专利技术中，“烷基”可以包括直链烷基、支链烷基。烷基可具有指定数量的碳原子数，例如碳原子数为1～6的烷基。在本专利技术中，诸如“1～6”的数值范围用于限定碳原子数量时，是指给定范围中的各个整数；例如，“碳原子数为1～6的烷基”是指可包含1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子、4个碳原子、5个碳原子、6个碳原子的烷基。烷基可为具有1～6个碳原子的低级烷基。在一些实施方案中，烷基基团含有1～4个碳原子；还在一些实施方案中，烷基基团含有1～3个碳原子。
[0032]烷基基团的实例包含，但并不限于，甲基(Me、
‑
CH3)，乙基(Et、
‑
CH2CH3)，正丙基(n
‑
Pr、
‑
CH2CH2CH3)，异丙基(i
‑
Pr、
‑
CH(CH3)2)，正丁基(n
‑
Bu、
‑
CH2CH2CH2CH3)，异丁基(i
‑
Bu、
‑
CH2CH(CH3)2)，仲丁基(s
‑
Bu、
‑
CH(CH3)CH2CH3)，叔丁基(t
‑
Bu、
‑
C(CH3)3)等。
[0033]在本申请中，作为取代基的卤素基团，有氟、氯、溴或碘。
[0034]在本申请中，“烷氧基”表示烷基基团通过氧原子与分子其余部分相连，其中烷基基团具有如本专利技术所述的含义。在一实施方案中，烷氧基基团含有1
‑
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种双酮类化合物的制备方法，其特征在于，所述双酮类化合物的结构式如化学式2所示：其中，R1选自碳原子数为氘、卤素基团、氰基、碳原子数为1～6的烷基、碳原子数为1～6的烷氧基或碳原子数为1～6的卤代烷基；所述双酮类化合物的制备方法包括以下步骤：步骤一、化学式P1所示的化合物、硫单质和溴乙烷反应，生成化学式P2所示的化合物；步骤二、化学式P2所示的化合物和化学式P3所示的化合物发生偶联反应，生成化学式II所示的双酮类化合物。2.根据权利要求1所述的双酮类化合物的制备方法，其特征在于，在步骤一中，化学式P1所示的化合物、硫单质、溴乙烷、第一碱和第一溶剂的反应混合物进行反应，生成化学式P2所示的化合物。3.根据权利要求2所述的双酮类化合物的制备方法，其特征在于，所述第一溶剂为第一有机溶剂和水的混合物，其中，所述第一有机溶剂包括芳香烃类溶剂、酰胺类溶剂、醚类溶剂、腈类溶剂中的一种或者多种；其中，按照体积计，所述第一有机溶剂：水＝1：(0.2～0.5)。4.根据权利要求3所述的双酮类化合物的制备方法，其特征在于，所述第一有机溶剂选自甲苯、二甲基甲酰胺、环戊基甲醚、1,4
‑
二氧六环、苯甲醚、乙腈中的一种。5.根据权利要求2所述的双酮类化合物的制备方法，其特征在于，在步骤一中，所述反应混合物中还包括第一相转移催化剂，所述第一相转移催化剂选自四丁基溴化铵、18
‑
冠
‑6‑
醚、15
‑
冠
‑5‑
醚、苄基三乙基氯化铵、四丁基氯化铵。6.根据权利要求1所述的双酮类化合物的制备方法，其特征在于，在步骤二中，化学式P2所示的化合物、化学式P3所示的化合物、钯催化剂、第二碱和第二溶剂的混合物反应，生
成化学式II所示的双酮类化合物。7.根据权利要求6所述的双酮...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈志伟，薛震，王金平，
申请(专利权)人：陕西莱特光电材料股份有限公司，
类型：发明
国别省市：