嘧啶并吡啶类化合物及其在药物中的应用制造技术

本发明专利技术涉及一种嘧啶并吡啶类化合物及其在药物中的应用，尤其是作为TLR8激动剂的用途。具体地说，本发明专利技术涉及通式(I)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或它的前药，以及它们作为药物的用途，尤其是作为TLR8激动剂的用途，其中各变量如说明书所定义。其中各变量如说明书所定义。其中各变量如说明书所定义。

【技术实现步骤摘要】
嘧啶并吡啶类化合物及其在药物中的应用


[0001]本专利技术属于医药领域。具体涉及一种嘧啶并吡啶类化合物及其作为药物的用途，尤其是作为TLR8激动剂的用途。本专利技术还涉及这些嘧啶并吡啶类同其他治疗剂组成的组合物，及其作为药物的用途，尤其是作为TLR8激动剂的用途。

技术介绍

[0002]Toll样受体(toll
‑
likereceptors；TLRs)是先天免疫应答的一个重要模式识别受体，广泛分布于哺乳动物的髓样树突状细胞，单核细胞以及单核巨噬细胞中。一方面，TLRs能识别特定微生物PAMPs(例如：脂多糖、鞭毛蛋白、单/双链RNA等)，从而激发机体先天免疫；另一方面，不同TLRs能够诱导特定功能区域基因表达，从而激发机体抗原特异性获得性免疫应答。
[0003]在哺乳动物中，已发现13个TLRs成员，其中TLR1
‑
TLR9、TLR11为人类和老鼠共有，TLR10、TLR12和TLR13为老鼠特有。TLR8是TLRs亚组(TLRs 3、7、8和9)的成员，局限于专门识别非己核酸的细胞的内涵体隔室。T本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种化合物，其为如式(I)所示的化合物或如式(I)所示的化合物的立体异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或它的前药，其中，X为N或CR
x
；Y为N或CR
y
；各R
x
、R4和R5独立地为氢、氘、F、Cl、Br、I、羟基、氰基、氨基、C1‑4烷基、C1‑4卤代烷基或C1‑4烷氧基；R
y
为氢、氘、F、Cl、Br、I、羟基、氰基、氨基、C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基或C1‑6烷氧基，其中，所述的氨基、C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基和C1‑6烷氧基各自独立地未被取代或被1、2、3、4或5个R
w
所取代；R1为C1‑6羟基烷基、C1‑6烷基、5
‑
10个环原子组成的杂芳基、
‑
C1‑4亚烷基
‑
NR
a
CO
‑
R6、
‑
C1‑4亚烷基
‑
NR
b
S(＝O)2‑
R6或
‑
C(＝O)NR
c
R7，其中，所述的C1‑6羟基烷基、C1‑6烷基、5
‑
10个环原子组成的杂芳基、
‑
C1‑4亚烷基
‑
NR
a
CO
‑
R6中的C1‑4亚烷基和
‑
C1‑4亚烷基
‑
NR
b
S(＝O)2‑
R6中的C1‑4亚烷基各自独立地未被取代或被1、2、3、4或5个R
w
所取代；各R6和R7独立地为C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、5
‑
10个环原子组成的杂芳基或3
‑
12个环原子组成的杂环基，其中，所述的C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、5
‑
10个环原子组成的杂芳基和3
‑
12个环原子组成的杂环基各自独立地未被取代或被1、2、3、4或5个R
w
所取代；各R
a
、R
b
和R
c
独立地为氢、氘、C1‑4烷基或C1‑4卤代烷基；R2为氢、氘、F、Cl、Br、I、氰基、羟基、C1‑
12
烷基、C2‑
12
烯基、C2‑
12
炔基、C1‑
12
卤代烷基、C1‑
12
烷氧基或
‑
C1‑4亚烷基
‑
R8，其中，所述的C1‑
12
烷基、C2‑
12
烯基、C2‑
12
炔基、C1‑
12
卤代烷基、C1‑
12
烷氧基和
‑
C1‑4亚烷基
‑
R8中的C1‑4亚烷基各自独立地未被取代或被1、2、3、4或5个R
w
所取代；R3为氘、F、Cl、Br、I、氰基、羟基、C1‑
12
烷基、C2‑
12
烯基、C2‑
12
炔基、C1‑
12
卤代烷基、C1‑
12
烷氧基或
‑
C1‑4亚烷基
‑
R8，其中，所述的C1‑
12
烷基、C2‑
12
烯基、C2‑
12
炔基、C1‑
12
卤代烷基、C1‑
12
烷氧基和
‑
C1‑4亚烷基
‑
R8中的C1‑4亚烷基各自独立地未被取代或被1、2、3、4或5个R
w
所取代；R8为C1‑6烷氧基、C3‑7环烷基、C6‑
10
芳基、5
‑
10个环原子组成的杂芳基或3
‑
12个环原子组成的杂环基，其中，所述的C3‑7环烷基、C6‑
10
芳基、5
‑
10个环原子组成的杂芳基和3
‑
12个环原子组成的杂环基各自独立地未被取代或被1、2、3、4或5个R
w
所取代；各R
w
独立地为氘、F、Cl、Br、OH、氨基、叔丁氧羰基、C1‑4烷氧基、C1‑4烷基、C1‑4卤代烷基或羟基C1‑4烷基。2.根据权利要求1所述的化合物，其中，R
y
为氢、氘、F、Cl、Br、I、羟基、氰基、氨基、C1‑4烷基、C1‑4卤代烷基或C1‑4烷氧基，其中，所述的氨基、C1‑4烷基、C1‑4卤代烷基和C1‑4烷氧基各自
独立地未被取代或被1、2、3、4或5个R
w
所取代。3.根据权利要求1所述的化合物，其中，R
y
为氢、氘、F、Cl、Br、I、羟基、氰基、氨基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、
‑
CH2F、
‑
CH2Cl、
‑
CHF2、
‑
CHCl2、
‑
CF3、
‑
CH2CH2F、
‑
CH2CH2Cl、
‑
CH2CHF2、
‑
CH2CHCl2、
‑
CHFCH2F、
‑
CHClCH2Cl、
‑
CH2CF3、
‑
CH(CF3)2、
‑
CF2CH2CH3、
‑
CH2CH2CH2F、
‑
CH2CH2CHF2、
‑
CH2CH2CF3、甲氧基、乙氧基、1
‑
丙氧基、2
‑
丙氧基、1
‑
丁氧基、2
‑
甲基
‑
l
‑
丙氧基或2
‑
丁氧基，其中，所述的氨基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、
‑
CH2F、
‑
CH2Cl、
‑
CHF2、
‑
CHCl2、
‑
CH2CH2F、
‑
CH2CH2Cl、
‑
CH2CHF2、
‑
CH2CHCl2、
‑
CHFCH2F、
‑
CHClCH2Cl、
‑
CH2CF3、
‑
CH(CF3)2、
‑
CF2CH2CH3、
‑
CH2CH2CH2F、
‑
CH2CH2CHF2、
‑
CH2CH2CF3、甲氧基、乙氧基、1
‑
丙氧基、2
‑
丙氧基、1
‑
丁氧基、2
‑
甲基
‑
l
‑
丙氧基和2
‑
丁氧基各自独立地未被取代或被1、2、3、4或5个R
w
所取代。4.根据权利要求1或2所述的化合物，其中，R1为C1‑4羟基烷基、C1‑4烷基、5
‑
6个环原子组成的杂芳基、
‑
C1‑3亚烷基
‑
NR
a
CO
‑
R6、
‑
C1‑3亚烷基
‑
NR
b
S(＝O)2‑
R6或
‑
C(＝O)NR
c
R7，其中，所述的C1‑4羟基烷基、C1‑4烷基、5
‑
6个环原子组成的杂芳基、
‑
C1‑3亚烷基
‑
NR
a
CO
‑
R6中的C1‑3亚烷基和
‑
C1‑3亚烷基
‑
NR
b
S(＝O)2‑
R6中的C1‑3亚烷基各自独立地未被取代或被1、2、3、4或5个R
w
所取代；各R6和R7独立地为C1‑4烷基、C1‑4卤代烷基、5
‑
6个环原子组成的杂芳基或4
‑
6个环原子组成的杂环基、其中，所述的C1‑4烷基、C1‑4卤代烷基、5
‑
6个环原子组成的杂芳基或4
‑
6个环原子组成的杂环基各自独立地未被取代或被1、2、3、4或5个R
w
所取代。5.根据权利要求1所述的化合物，其中，R1为
‑
CH2OH、
‑
CH2CH2OH、
‑
CHOHCH3、
‑
CH2CH2CH2OH、
‑
CH2CHOHCH3、
‑
CHOHCH2CH3、
‑
CH2CH2CH2CH2OH、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、呋喃基、吡咯基、吡啶基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、1,3,5
‑
三嗪基、噻唑基、噻吩基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、
‑
CH2‑
NR
a
CO
‑
R6、
‑
CH2CH2‑
NR
a
CO
‑
R6、
‑
CH2‑
NR
b
S(＝O)2‑
R6、
‑
CH2CH2‑
NR
b
S(＝O)2‑
R6或
‑
C(＝O)NR
c
R7，其中，所述的
‑
CH2OH、
‑
CH2CH2OH、
‑
CHOHCH3、
‑
CH2CH2CH2OH、
‑
CH2CHOHCH3、
‑
CHOHCH2CH3、
‑
CH2CH2CH2CH2OH、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、呋喃基、吡咯基、吡啶基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、1,3,5
‑
三嗪基、噻唑基、噻吩基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、
‑
CH2‑
NR
a
CO
‑
R6中的
‑
CH2‑
、
‑
CH2CH2‑
NR
a
CO
‑
R6中的
‑
CH2CH2‑
、
‑
CH2‑
NR
b
S(＝O)2‑
R6中的
‑
CH2‑
和
‑
CH2CH2‑
NR
b
S(＝O)2‑
R6中的
‑
CH2CH2‑
各自独立地未被取代或被1、2、3、4或5个R
w
所取代；各R6和R7独立地为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、
‑
CH2F、
‑
CH2Cl、
‑
CHF2、
‑
CHCl2、
‑
CF3、
‑
CH2CH2F、
‑
CH2CH2Cl、
‑
CH2CHF2、
‑
CH2CHCl2、
‑
CHFCH2F、
‑
CHClCH2Cl、
‑
CH2CF3、
‑
CH(CF3)2、
‑
CF2CH2CH3、
‑
CH2CH2CH2F、
‑
CH2CH2CHF2、
‑
CH2CH2CF3、呋喃基、吡咯基、吡啶基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、1,3,5
‑
三嗪基、噻唑基、噻吩基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、硫杂环丁基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基或哌嗪基，其中所述甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、
‑
CH2F、
‑
CH2Cl、
‑
CHF2、
‑
CHCl2、
‑
CH2CH2F、
‑
CH2CH2Cl、
‑
CH2CHF2、
‑
CH2CHCl2、
‑
CHFCH2F、
‑
CHClCH2Cl、
‑
CH2CF3、
‑
CH(CF3)2、
‑
CF2CH2CH3、
‑
CH2CH2CH2F、
‑
CH2CH2CHF2、
‑
CH2CH2CF3、呋喃基、吡咯基、吡啶基、吡唑基、咪唑基、三唑基、...

【专利技术属性】
技术研发人员：张英俊，黄建洲，任青云，殷俊俊，刘为顺，
申请(专利权)人：广东东阳光药业有限公司，
类型：发明
国别省市：