一种米拉贝隆关键中间体的合成方法技术

本发明专利技术公开了一种米拉贝隆关键中间体的合成方法，本发明专利技术避免了硼烷四氢呋喃、DMI的使用，减少了环境污染，降低了安全风险，降低了生产成本；选择用酶催化代替手性拆分获得手性羟基，选择性更加高，转化率更加高，成本相对更低，手性纯度相对更高。避免了昂贵的R

【技术实现步骤摘要】
一种米拉贝隆关键中间体的合成方法


[0001]本专利技术属于药物合成
，具体涉及一种米拉贝隆关键中间体的合成方法。

技术介绍

[0002]米拉贝隆是用于治疗成年人的膀胱过度活动症(OAB)的药物。和当前以常使用的膀胱过度活动症治疗药，比如抗胆碱能药物托特罗定和达菲那新等，这些药是通过阻断乙酰胆碱与M3受体结合，进而缓解膀胱平滑肌收缩，达到治疗OAB的作用，米拉贝隆是通过激活膀胱逼尿肌中介导膀胱松驰的β3肾上腺能受体而改善膀胱储尿容量，进而缓解膀胱过度活动症的症状，而且不影响膀胱排尿功能。米拉贝隆是首先用于治疗OAB的β3肾上腺素受体激动剂类治疗药物，米拉贝隆的成功上市，它填补了β肾上腺素受体激动剂这类药物在OAB方面的一个空白。
[0003]目前R)
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羟基
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硝基苯基)乙基]氨基]‑1‑
苯基乙醇一盐酸盐合成路线存在以下缺陷：成本相对较高，遇水反应剧烈并放出可燃性气体，对眼睛、皮肤、呼吸系统有刺激，对操作本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种米拉贝隆关键中间体的合成方法，其特征在于：由以下步骤组成，(1)缩合反应：以苯乙酮酸为起始物料，在缚酸剂、脱水剂存在下于有机溶剂中与对硝基苯乙胺盐酸盐反应，反应温度4～40℃，反应时间4～24h，得到产物I；其中，苯乙酮酸与对硝基苯乙胺盐酸盐的摩尔比为1～1.1：1；(2)酶催化反应：反应产物I在反应溶剂中，加入甲酸铵、EW1309
‑
HE酶、EW1310
‑
HG酶，用氢氧化钠调pH到8～9，反应温度25～35℃，反应时间12～24h，加入萃取溶剂萃取得到产物II的溶液；其中，产物I与甲酸铵的摩尔比为1～5；所述的溶剂为异丙醇、水混合溶剂，产物I：水：异丙醇的重量体积比1：(2～8)：(1～5)；(3)还原反应：在所述产物II的溶液中，加入路易斯酸，滴加还原剂，反应温度40～70℃，反应时间12～36h，得到产物III。2.根据权利要求1所述米拉贝隆关键中间体的合成方法，其特征在于：步骤(1)中，苯乙酮酸与脱水剂的摩尔比为1～1.1：1，所述的脱水剂为EDC.HCl。3.根据权利要求1或2所述米拉贝隆关键中间体的合成方法，其特征在于：步骤(2)中，所述萃取溶剂选自二氯甲烷、氯仿中的一种。4.根据权利要求1或2所述米拉贝隆关键...

【专利技术属性】
技术研发人员：王坚强，方秋，朱书剑，陈方琴，何平勇，楼庆童，楼金萍，
申请(专利权)人：杭州华东医药集团浙江华义制药有限公司，
类型：发明
国别省市：