一种阿戈美拉汀中间体的制备方法技术

一种阿戈美拉汀中间体的制备方法，属于药物中间体领域，包括7

【技术实现步骤摘要】
一种阿戈美拉汀中间体的制备方法


[0001]本专利技术具体涉及一种阿戈美拉汀中间体的制备方法，属于药物中间体领域。

技术介绍

[0002]阿戈美拉汀，系统命名：N
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[2
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(7
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甲氧基
‑1‑
萘基)乙基]乙酰胺，CAS号为：138112
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76
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2，由Servier公司研制，2009年在欧洲上市。阿戈美拉汀既是首个褪黑素受体激动剂，也是5
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羟色胺2c(5HT2c)受体拮抗剂。在严重抑郁症、季节性情感障碍、睡眠障碍、心血管疾病、消化系统疾病、飞行时差引起的失眠和疲劳、食欲紊乱和肥胖症的治疗中具有积极的活性。阿戈美拉汀结构式如下图中化合物I所示，制备阿戈美拉汀的关键中间体为2
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（7
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甲氧基
‑1‑
萘基）乙胺，其结构式如下(化合物II)所示：制备2
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（7
‑
甲氧基
‑1‑
萘基）乙胺的方法很多，专利文献披露的有以下几种：1、以7
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甲氧基
‑1‑
萘满酮为起始原料，经格氏试剂加成等多步反应得到7
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甲氧基
‑1‑
萘乙腈，再经雷尼镍催化还原得到2
‑
（7
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甲氧基
‑1‑
萘基）乙胺（化合物II）、最后与乙酰氯反应制得阿戈美拉汀（I）。该方法在CN201310288975.4、CN1680284、EP91400526、CN101041629A、CN102875408B、CN101792400B等专利文献中有论述，反应路线大致为：该路线过长，制备7
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甲氧基
‑1‑
萘乙腈时，使用了有毒的甲基丙烯酸烯丙酯为脱氢试剂以及200℃以上的高温，容易污染环境且能耗高，安全性较差。雷尼镍催化加氢还原反应必须在高压下（3Mpa）进行，对生产设备要求较高，而且加氢反应本身存在一定安全隐患不利于规模工业化生产。
[0003]2、以7
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甲氧基
‑1‑
萘乙酸乙酯为起始物料，经还原、酯化、叠氮化等多步反应生成阿戈美拉汀，在中国专利CN102993040B中有论述。
[0004]此条路线虽然避开了雷尼镍催化加氢反应步骤，但是叠氮化反应中用到了叠氮化钠，属高危管制类试剂；叠氮化钠在热力学上不稳定，高热，碰撞以及与一些过渡金属盐类或二硫化碳反应，生成爆炸性强的叠氮化合物。此外，也可以与酸发生反应，产生具有爆炸性和刺激性臭味的有毒气体叠氮化氢。工业化过程中存在很大安全隐患。
[0005]3、以3
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(7
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甲氧基萘
‑1‑
基)丙酸为起始物料，利用柯提斯重排反应制得2
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(7
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甲氧基萘
‑1‑
基)乙胺，在中国专利CN101973897A中有论述。
[0006]此路线同样用到了叠氮化合物，工业化存在一定的安全隐患。
[0007]上述阿戈美拉汀中间体的制备方法存在反应路线长，反应操作繁琐且安全风险高，反应条件苛刻，工业化难度高等不足，因此阿戈美拉汀中间体2
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（7
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甲氧基
‑1‑
萘基）乙胺的制备急需一种合成路线短、反应步骤少、操作简便、反应条件温和，无需特殊设备，各中间体易于分离纯化，适于工业化生产的方法。

技术实现思路

[0008]针对上述现有技术存在的不足，本专利技术提供一种阿戈美拉汀中间体的制备方法，实现以下专利技术目的：提供一种反应步骤短，反应操作简单安全，反应条件温和的阿戈美拉汀中间体的制备方法，该方法能够避开了雷尼镍催化加氢步骤和叠氮化合物的使用，且具有阿戈美拉汀中间体收率高、纯度高的优势。
[0009]为实现上述专利技术目的，本专利技术采取以下技术方案：一种阿戈美拉汀中间体的制备方法，包括7
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甲氧基
‑1‑
萘基丙酸的酰氯化，酰胺化，7
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甲氧基萘
‑1‑
基丙酰胺的霍夫曼降解，后处理四个步骤。所述阿戈美拉汀中间体的制备路线如下所示，以7
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甲氧基
‑1‑
萘基丙酸（化合物III）为起始物料，经酰氯化得到7
‑
甲氧基
‑1‑
萘基丙酰氯，7
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甲氧基
‑1‑
萘基丙酰氯再经酰胺化得到7
‑
甲氧基
‑1‑
萘基丙酰胺（化合物Ⅳ），7
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甲氧基
‑1‑
萘基丙酰胺经霍夫曼降解得到阿戈美拉汀中间体7
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甲氧基
‑1‑
萘基乙胺（化合物II）。
[0010]以下是对上述技术方案的进一步改进：步骤（1）7
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甲氧基
‑1‑
萘基丙酸的酰氯化7
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甲氧基
‑1‑
萘基丙酸溶于二氯甲烷后，控制反应体系的温度，微回流状态下，滴加氯化亚砜，滴加时间1~4小时，滴加过程中保持体系的微回流状态，氯化亚砜滴加完毕后继续反应2~6小时，然后减压蒸除二氯甲烷和氯化亚砜，得到7
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甲氧基
‑1‑
萘基丙酰氯；所述7
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甲氧基
‑1‑
萘基丙酸、氯化亚砜的摩尔比为1:1~4；所述二氯甲烷的加入量为7
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甲氧基
‑1‑
萘基丙酸质量的10~20倍；所述控制反应体系的温度，温度为30~40℃。
[0011]步骤（2）酰胺化将7
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甲氧基
‑1‑
萘基丙酰氯溶于乙酸乙酯中，恒温至
‑
5~5℃，向其中滴加氨水，析出的固体，经过滤、干燥得到7
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甲氧基
‑1‑
萘基丙酰胺粗品，经纯化后得到7
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甲氧基
‑1‑
萘基丙酰胺精制品；以氨水中含有NH3的摩尔量计，所述氨水加入的摩尔量为7
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甲氧基
‑1‑
萘基丙酸摩尔量的1~3倍；所述氨水的质量浓度为25wt%~28wt%；所述乙酸乙酯的加入量为7
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甲氧基
‑1‑
萘基丙酸质量的6~10倍；所述纯化，将7
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甲氧基
‑1‑
萘基丙酰胺粗品溶于乙醇中，加热并加入活性炭脱色，热过滤除去活性炭后得到的滤液降温至0~5℃析晶1~8小时，抽滤，滤出物经烘干得到7
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甲氧基
‑1‑
萘基丙酰胺精制品。
[0012]步骤（3）7
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甲氧基
‑1‑
萘基丙酰胺的霍夫曼降解碱溶液恒温至
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5~本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种阿戈美拉汀中间体的制备方法，其特征在于：包括7
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甲氧基
‑1‑
萘基丙酸的酰氯化，酰胺化，7
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甲氧基萘
‑1‑
基丙酰胺的霍夫曼降解，后处理四个步骤；所述7
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甲氧基
‑1‑
萘基丙酸的酰氯化，将7
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甲氧基
‑1‑
萘基丙酸溶于二氯甲烷后，控制反应体系的温度，微回流状态下，滴加氯化亚砜，滴加时间1~4小时，滴加过程中保持体系的微回流状态，氯化亚砜滴加完毕后继续反应2~6小时，然后减压蒸除二氯甲烷和氯化亚砜，得到7
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甲氧基
‑1‑
萘基丙酰氯；所述7
‑
甲氧基
‑1‑
萘基丙酸、氯化亚砜的摩尔比为1:1~4；所述控制反应体系的温度，温度为30~40℃；所述酰胺化，将7
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甲氧基
‑1‑
萘基丙酰氯溶于乙酸乙酯中，恒温至
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5~5℃，向其中滴加氨水，析出的固体，经过滤、干燥得到7
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甲氧基
‑1‑
萘基丙酰胺粗品，经纯化后得到7
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甲氧基
‑1‑
萘基丙酰胺精制品；所述7
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甲氧基
‑1‑
萘基丙酰胺的霍夫曼降解，将碱溶液恒温至
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5~5℃，向其中加入卤化试剂后再加入7
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甲氧基
‑1‑
萘基丙酰胺，然后升温至25℃并保温反应0.5~1小时，接着升温至80~100℃并保温反应，薄层色谱法监控反应体系中7
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甲氧基
‑1‑
萘基丙酰胺的原料点消失，为反应终点；所述碱溶液，其中的碱为氢氧化钠、氢氧...

【专利技术属性】
技术研发人员：谭新，步雁冰，李金姑，周青青，赵娜，孙园园，
申请(专利权)人：中孚药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：