一种盐酸度洛西汀的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种盐酸度洛西汀的制备方法，属于盐酸度洛西汀技术领域，所述制备方法由以下步骤组成：Mannich反应、还原反应、烃基化反应、去甲基反应；所述还原反应，将2

【技术实现步骤摘要】
一种盐酸度洛西汀的制备方法


[0001]本专利技术涉及盐酸度洛西汀
，具体涉及一种盐酸度洛西汀的制备方法。

技术介绍

[0002]盐酸度洛西汀，中文化学名为(S)
‑
(+)
‑
N
‑
甲基
‑3‑
(1
‑
萘氧基)
‑3‑
(2
‑
噻吩)
‑
丙胺盐酸盐，是Eli Lilly公司开发的5
‑
羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂，盐酸度洛西汀能够抑制神经元对5
‑
羟色胺和去甲肾上腺素的再摄取，由此提高这两种中枢神经递质在大脑和脊髓中的浓度，故可用于治疗某些心境疾病如抑郁症和焦虑症，以及缓解中枢性疼痛如糖尿病、外周神经病性疼痛和妇女纤维肌痛等。盐酸度洛西汀也能作用于尿道中的5
‑
羟色胺和去甲肾上腺素受体，从而增强尿道括约肌的神经性紧张程度和收缩能力，所以对妇女应激性尿失禁症治疗也有效。
[0003]现有的盐酸度洛西汀的制备方法有：以2
‑
乙酰噻吩、盐酸二甲胺和多聚甲醛为原料，经Mannich反应、还原反应、成盐反应、水解反应、烃基化反应后，经氢氧化钠水解脱去N
‑
甲基后得到盐酸度洛西汀，但是水解反应中副产物多，影响了产物的纯度和收率，且反应路线复杂；以2
‑
噻吩甲酸为原料，与草酰氯、乙烯基三丁锡反应后，与HCl加成后，经还原反应，与碘化钠反应，与甲胺反应后再与1
‑
氟萘反应，得到盐酸度洛西汀，但是该路线在还原反应中使用的催化剂价格昂贵；以3
‑
氯
‑1‑
(2
‑
噻吩)
‑
丙酮为原料，经还原反应、脂肪酶拆后，与碘化钠反应，与甲胺反应后再与1
‑
氟萘反应，得到盐酸度洛西汀，但是该路线会产生不易分离的副产物，降低了产物纯度和收率；以2
‑
乙酰噻吩与多聚甲醛和 N
‑
甲基苄胺反应后，与氯甲酸苯酯反应，然后经硼氢化钠还原，经氢氧化钠水解、经S
‑
(+)
‑
扁桃酸拆分后，再与1
‑
氟萘发生烃基化反应，得到盐酸度洛西汀，但是该路线中使用的金属催化剂价格昂贵，造成生产成本高；以2
‑
乙酰噻吩、盐酸二甲胺和多聚甲醛为原料经Mannich反应、还原反应、羟基化反应、去甲基反应，得到盐酸度洛西汀，但是该路线中需要使用手性助剂硼氢化钠，硼氢化钠的成本较高，且制备的(S)
‑
N,N
‑
二甲基
‑3‑
羟基
‑3‑
(2
‑
噻吩基)丙胺的光学纯度低。

技术实现思路

[0004]针对现有技术存在的不足，本专利技术提供了一种盐酸度洛西汀的制备方法，能够简化生产流程，缩短反应时间，提高产物纯度和收率，避免价格昂贵的催化剂和原料的使用，反应条件温和。
[0005]为解决以上技术问题，本专利技术采取的技术方案如下：一种盐酸度洛西汀的制备方法，由以下步骤组成：Mannich反应、还原反应、烃基化反应、去甲基反应。
[0006]所述Mannich反应，将2
‑
乙酰基噻吩、二甲胺盐酸盐、多聚甲醛加入异丙醇中，然后
加入浓盐酸，开启搅拌并将搅拌速度控制至80
‑
100rpm，加热至回流，回流6
‑
7h后，冷却至室温，过滤后取滤渣，使用无水乙醇洗涤2
‑
3次后，在70
‑
75℃下干燥至重量不发生变化，得到2
‑
噻吩
‑2‑
二甲胺甲基乙酮盐酸盐；所述Mannich反应中，2
‑
乙酰基噻吩、二甲胺盐酸盐、多聚甲醛的重量比为700
‑
720:670
‑
680:290
‑
300；所述Mannich反应中，2
‑
乙酰基噻吩、异丙醇、浓盐酸的重量比为70
‑
72:170
‑
175:4
‑
6；所述Mannich反应中，所述浓盐酸的质量浓度为36
‑
38%。
[0007]所述还原反应，将2
‑
噻吩
‑2‑
二甲胺甲基乙酮盐酸盐、复合还原剂加入乙醇溶液中，将温度控制至25
‑
28℃，开启搅拌并将搅拌速度控制至60
‑
80rpm，同时使用波长为220
‑
250nm的紫外线进行照射，然后滴加氢氧化钠溶液，控制滴加速度为10
‑
12g/min，滴加至pH为10
‑
11，然后继续搅拌40
‑
45min后，停止搅拌和紫外线照射，通过减压蒸馏蒸去乙醇后，过滤取滤渣，使用去离子水洗涤2
‑
3次后，在65
‑
70℃下干燥至重量不发生变化，得到(S)
‑
N,N
‑
二甲基
‑3‑
羟基
‑3‑
(2
‑
噻吩基)丙胺；所述还原反应中，2
‑
噻吩
‑2‑
二甲胺甲基乙酮盐酸盐、复合还原剂、乙醇溶液的重量比100:60
‑
62:220
‑
240；所述还原反应中，所述乙醇溶液中乙醇的质量浓度为31
‑
34%；所述还原反应中，所述复合还原剂的制备方法为：将质量浓度为0.4
‑
0.6%的海藻酸钠水溶液与质量浓度为2.5
‑
2.8%的正戊胺水溶液混合后得到混合液，将混合液的温度控制至30
‑
35℃，开启搅拌并将搅拌速度控制至100
‑
120rpm，使用质量浓度为4
‑
5%的盐酸水溶液将混合液的pH调节至4
‑
4.5，然后滴加质量浓度为0.8
‑
1%的硝酸银水溶液，控制滴加速度为11
‑
13g/min，滴加结束后继续搅拌20
‑
25min，加入亚硫酸钠，继续搅拌25
‑
30min，然后加入乙醇，继续搅拌40
‑
45min后，过滤取滤渣，在65
‑
70℃下干燥至重量不发生变化，得到负载剂；取负载剂、葡萄糖酸钠、硼氢化钠混合后进行球磨，控制球磨时的球料比为10
‑
12:1，转速为300
‑
320rpm，温度为25
‑
30℃，时间为30
‑
35min，球磨结束得到复合还原剂；所述复合还原剂的制备中，质量浓度为0.4
‑
0.6%的海藻酸钠水溶液、质量浓本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种盐酸度洛西汀的制备方法，其特征在于，由以下步骤组成：Mannich反应、还原反应、烃基化反应、去甲基反应；所述Mannich反应，将2
‑
乙酰基噻吩、二甲胺盐酸盐、多聚甲醛加入异丙醇中，然后加入浓盐酸，开启搅拌，加热至回流，回流6
‑
7h后，冷却至室温，过滤后取滤渣，使用无水乙醇洗涤，干燥，得到2
‑
噻吩
‑2‑
二甲胺甲基乙酮盐酸盐；所述还原反应，将2
‑
噻吩
‑2‑
二甲胺甲基乙酮盐酸盐、复合还原剂加入乙醇溶液中，将温度控制至25
‑
28℃，开启搅拌，同时使用波长为220
‑
250nm的紫外线进行照射，然后滴加氢氧化钠溶液，控制滴加速度为10
‑
12g/min，滴加至pH为10
‑
11，然后继续搅拌40
‑
45min后，停止搅拌和紫外线照射，通过减压蒸馏蒸去乙醇后，过滤取滤渣，使用去离子水洗涤，干燥，得到(S)
‑
N,N
‑
二甲基
‑3‑
羟基
‑3‑
(2
‑
噻吩基)丙胺；所述还原反应中，所述复合还原剂的制备方法为：将质量浓度为0.4
‑
0.6%的海藻酸钠水溶液与质量浓度为2.5
‑
2.8%的正戊胺水溶液混合后得到混合液，将混合液的温度控制至30
‑
35℃，开启搅拌，将混合液的pH调节至4
‑
4.5，然后滴加质量浓度为0.8
‑
1%的硝酸银水溶液，控制滴加速度为11
‑
13g/min，滴加结束后继续搅拌20
‑
25min，加入亚硫酸钠，继续搅拌25
‑
30min，然后加入乙醇，继续搅拌40
‑
45min后，过滤取滤渣，干燥，得到负载剂；取负载剂、葡萄糖酸钠、硼氢化钠混合后进行球磨，球磨结束得到复合还原剂；所述烃基化反应，将(S)
‑
N,N
‑
二甲基
‑3‑
羟基
‑3‑
(2
‑
噻吩基)丙胺加入二甲基亚砜中后，滴加质量浓度为59
‑
61%的氢化钠水溶液，控制滴加速度为20
‑
22g/min，滴加结束后将温度控制至25
‑
28℃，开启搅拌，搅拌20
‑
25min后，升温至40
‑
45℃，滴加1
‑
氟萘，控制滴加速度为13
‑
15g/min，滴加结束后在40
‑
45℃下反应5
‑
6h，得到反应液，将反应液降温至2
‑
4℃，将pH调整至4
‑
4.5后，取水相，使用乙酸乙酯萃取，将萃取液合并至有机相，使用氯化钠水溶液将有机相清洗后，干燥，过滤，将得到的滤液中的溶剂整除后，得到(S)
‑
N,N
‑
二甲基
‑3‑
(1
‑
萘氧基)
‑2‑
噻吩基丙胺；所述去甲基反应，将(S)
‑
N,N
‑
二甲基
‑3‑
(1
‑
萘氧基)
‑2‑
噻吩基丙胺溶解于二氯甲烷中，降温至2
‑
4℃，滴加1
‑
...

【专利技术属性】
技术研发人员：党兰庆，唐凯，叶琳，
申请(专利权)人：杭州华东医药集团浙江华义制药有限公司，
类型：发明
国别省市：