一种达格列净中间体及杂质的检测方法技术

本发明专利技术提供了一种达格列净中间体及杂质的检测方法，该方法采用液相色谱法对达格列净中间体进行检测分析，采用苯己基键合硅胶为填充剂的反相色谱柱，采用水溶液为流动相A，低级烷基醇、乙腈、四氢呋喃中的一种或两种以上的混合溶液为流动相B，进行梯度洗脱。使用该检测方法能够有效分离出各杂质，且该检测方法准确度高、重复性好、灵敏度高、专属性好、操作简单且高效。且高效。且高效。

【技术实现步骤摘要】
一种达格列净中间体及杂质的检测方法


[0001]本专利技术涉及药物检测分析
，具体涉及一种达格列净中间体及杂质的检测方法。

技术介绍

[0002]达格列净，化学名为(2S，3R，4R，5S，6R)
‑2‑
[4
‑
氯
‑3‑
(4
‑
乙氧基苄基)苯基]‑6‑
(羟基甲基)四氢
‑
2H
‑
吡喃
‑
3，4，5
‑
三醇，是由美国百时美施贵宝公司和阿斯利康公司联合开发的钠依赖性葡萄糖转运蛋白2(Sodium
‑
glucose Linked Transporter 2，SGLT2)抑制剂。其CAS号为：461432
‑
26
‑
8，分子式为C
21
H
25
ClO6，分子量为：408.88，化学结构如下：
[0003][0004]5‑
溴
‑2‑
氯
‑4′‑
乙氧基二苯甲酮是达格列净合成过程中的关键中间体，其CAS号为：461432
‑
22
‑
4，分子式为C
15
H
12
B
r
ClO2，分子量为：337.97，结构式为：
[0005]在达格列净合成的过程中，除形成上述中间体外，还会产生以下杂质：杂质1：杂质2：杂质3：
[0006]上述中间体及杂质的分析检测对达格列净的合成控制和收率提高有着重要的作用，同时也直接影响着达格列净终产品的质量。然而，目前没有相关文献对上述达格列净中间体及杂质的分析检测方法进行公开，且上述中间体与杂质的结构相近，所以建立一种操作简单、稳定有效的、完善的分析检测方法对达格列净中间体及杂质进行分析检测是非常有必要的。

技术实现思路

[0007]本专利技术的目的是提供一种达格列净中间体及杂质的检测方法，使用该方法能够有效分离出各杂质，且该检测方法准确度高、重复性好、灵敏度高、专属性好、操作简单且高效。
[0008]本专利技术提供如下技术方案：
[0009]一种达格列净中间体及杂质的检测方法，采用液相色谱法对达格列净中间体进行检测分析，采用苯己基键合硅胶为填充剂的反相色谱柱，采用水溶液为流动相A，低级烷基
醇、乙腈、四氢呋喃中的一种或两种以上的混合溶液为流动相B，进行梯度洗脱。
[0010]在一些实施方案中，达格列净中间体为5
‑
溴
‑2‑
氯
‑4′‑
乙氧基二苯甲酮：杂质为杂质1：杂质2：杂质3：
[0011]在一些实施方案中，水溶液为三氟乙酸水溶液或纯化水；混合溶液为甲醇、乙腈、四氢呋喃中的一种或两种以上的混合溶液。
[0012]在一些优选实施方案中，水溶液为纯化水，有机溶剂为甲醇：乙腈＝1：9(V/V)。
[0013]在一些实施方案中，反相色谱柱为：填料粒径3.0μm～5.0μm，色谱柱长100mm～250mm，色谱柱内径2.0mm～4.6mm。在一些优选实施方案中，填料粒径3.5μm，色谱柱长250mm，色谱柱内径4.6mm。
[0014]在一些实施方案中，柱温为20℃～40℃，检测波长为220nm～300nm。在一些优选实施方案中，柱温为25℃，检测波长为220nm。
[0015]在一些实施方案中，进样量为5μl～50μl，流速为0.5ml/min～1.5ml/min。在一些优选实施方案中，进样量为10μl，流速为0.8ml/min。
[0016]在一些实施方案中，梯度洗脱的程序为：
[0017]洗脱时间(min)流动相A(％)流动相B(％)0min27
‑
3763
‑
7328min27
‑
3763
‑
73。
[0018]在一些实施方案中，梯度洗脱的程序为：
[0019]洗脱时间(min)流动相A(％)流动相B(％)0min326828min3268。
[0020]在一些实施方案中，梯度洗脱的程序为：
[0021]洗脱时间(min)流动相A(％)流动相B(％)0min326828min326838min59543min59543.1min326855min3268
[0022]柱温为25℃，检测波长为220nm，进样量为10μl，流动相流速为0.8ml/min。
[0023]在一些实施方案中，检测方法还包括供试品溶液配制：取达格列净中间体供试品，
用稀释液溶解并稀释，作为供试品溶液，其中稀释液为甲醇。在一些其他实施方案中，稀释液可以是任何其他适合的溶剂。在一些优选实施方案中，每1ml达格列净中间体供试品溶液中，达格列净中间体含量为0.3mg。
[0024]在一些实施方案中，检测方法还包括系统适用性溶液配制：取达格列净中间体对照品、杂质1、杂质2和杂质3对照品适量，精密称定，用稀释液溶解并稀释，制成系统适用性溶液。在一些优选实施方案中，每1ml系统适用性溶液中，达格列净中间体(5
‑
溴
‑2‑
氯
‑4′‑
乙氧基二苯甲酮)含量为约0.3mg，杂质1、杂质2和杂质3含量分别为约0.45μg、0.45μg和0.45μg。
[0025]在一些实施方案中，色谱柱为SVEA PhHex色谱柱，4.6
×
250mm，填料粒径为3.5μm，进样量为10μl。
[0026]有益效果：
[0027]本专利技术提供的检测方法，采用苯己基键合硅胶为填充剂的反相色谱柱，可以对达格列净中间体及杂质进行有效的分离与检测，专属性强，分离度好，灵敏度高，便于达格列净中间体的控制和杂质研究，进而有利于成品达格列净的质量控制。
附图说明
[0028]图1为本专利技术对比例1的HPLC色谱图；
[0029]图2为本专利技术对比例2的HPLC色谱图；
[0030]图3为本专利技术对比例3的HPLC色谱图；
[0031]图4为本专利技术实施例1的HPLC色谱图。
具体实施方式
[0032]下面将对本专利技术实施例中的技术方案进行详细描述，但不因此将本专利技术限制在所述的实施例范围之中。除非另有说明，否则以下实施例中所用的试剂、材料及仪器均可通过常规条件和方法，或者常规商业手段获得。
[0033]对比例1
[0034]仪器：安捷伦1260
[0035]色谱柱：Titank Phenyl
‑
Hexyl(4.6
×
250mm，3.0μm)
[0036]流动相：A相：0.05％三氟乙酸水溶液
[0037]B相：三氟乙酸：甲醇：乙腈＝0.05：20：80(V/V/V)
[0038]检测波长：220nm
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种达格列净中间体及杂质的检测方法，其特征在于，采用液相色谱法对达格列净中间体进行检测分析，采用苯己基键合硅胶为填充剂的反相色谱柱，采用水溶液为流动相A，低级烷基醇、乙腈、四氢呋喃中的一种或两种以上的混合溶液为流动相B，进行梯度洗脱。2.根据权利要求1所述的检测方法，其特征在于，所述达格列净中间体为5
‑
溴
‑2‑
氯
‑4′‑
乙氧基二苯甲酮：所述杂质为杂质1：杂质2：杂质3：3.根据权利要求1所述的检测方法，其特征在于，所述水溶液为三氟乙酸水溶液或纯化水；所述混合溶液为甲醇、乙腈、四氢呋喃中的一种或两种以上的混合溶液。4.根据权利要求3所述的检测方法，其特征在于，所述水溶液为纯化水，所述有机溶剂为甲醇：乙腈＝1：9(V/V)。5.根据权利要求1所述的检测方法，其特征在于，柱温为20℃～40℃，检测波长为220nm～300nm。6.根据权利要求1所述的检测方法，其特征在于，进样量为5μl～50μl，流动相流速为0.5ml/min～1.5ml/mi...

【专利技术属性】
技术研发人员：梁燕娜，邓瑜，
申请(专利权)人：苏州正济医药研究有限公司，
类型：发明
国别省市：