一种手性环丙酸的拆分方法技术

本发明专利技术公开了一种手性环丙酸的拆分方法，其包含以下步骤：

【技术实现步骤摘要】
一种手性环丙酸的拆分方法


[0001]本专利技术涉及一种手性环丙酸的拆分方法，尤其涉及一种物料利用率高
、
易于工业化的手性环丙酸的拆分方法
。

技术介绍

[0002]2,2
‑
二氟环丙羧酸，
CAS
号：
107873
‑
03
‑0，英文名称是：
2,2
‑
Difluorocyclopropanecarboxylic acid
，结构式如下：
[0003][0004](1S)
‑
2,2
‑
二氟环丙烷
‑1‑
羧酸，
CAS
登录号：
1883301
‑
82
‑3，英文名称是：
(1S)
‑
2,2
‑
Difluorocyclopropanecarboxylic acid
，结构式如下：
[0005][0006](1S)
‑
2,2
‑
二氟环丙羧酸可以用于构建新药分子结构，是一种新颖的医药合成中间体，也是制备
PF
‑
06700841
的重要原料
。PF
‑
06700841
是一种
TYK2/JAK1
抑制剂，目前正处于银屑病
、
化脓性汗疹
、
白癜风
、
特应性皮炎
、
斑秃
、
银屑病关节炎
、
狼疮
、
溃疡性结肠炎和克罗恩病的2期临床研究中，具体结构如下：
[0007][0008]式2化合物目前主要通过拆分式1化合物或者氧化水解
(4R)
‑3‑
(((1S)
‑
2,2
‑
二氟环丙基
)
羰基
)
‑4‑
苯基
‑
1,3
‑
噁唑烷
‑2‑
酮获得
。
其中，拆分式1化合物获得式2化合物更加便捷，成本更低，视为首选
。
[0009]专利
CN108026088
公开了一种拆分制备
(1S)
‑
2,2
‑
二氟环丙羧酸的方法，具体如下：
[0010][0011]上述方法采用式4化合物作为拆分剂，然后通过柱层析进行分离，这种方法难以进行大批量生产，而且拆分试剂在水解过程中也会遭到破坏无法回收利用，拆分后也没有对
(1R)
‑
2,2
‑
二氟环丙烷
‑1‑
羧酸进行消旋回收，损失大，成本高
。
[0012]CN107889487
和
US2016075657
分别公开了一种与式5化合物形成铵盐，然后通过重结晶分离异构体的方法，具体如下：
[0013][0014]CN107889487
中拆分需要多达8次重结晶，操作繁琐，结晶收率只有
23.8
％，并且采用色谱方法进行游离，不适合放大生产
。US2016075657
中拆分需要乙腈重结晶3次，后采用盐酸游离拆分获得的铵盐替代了色谱方法，收率未知
。
两者也均未报道
R
构型的消旋利用
。
[0015]文献
Org.Process Res.Dev.,2022,26,3,683
‑
697
报道了一种成酯后过柱提纯混旋体再用液相色谱进行分离，并且对
R
构型酯化产物进行消旋回收，具体如下：
[0016][0017]上述方法采用成酯后先柱层析提纯得到混旋体，然后再用液相色谱分离异构体，其中
R
构型的成酯产物在
DBU
作用下可以消旋回收
。
纯化分离步骤繁琐复杂，消旋试剂
DBU
昂贵，不适合大生产
。
[0018]综上所述，现有手性环丙酸的拆分方法均成本较高，操作繁琐，原料利用率较低，并不适合工业化大规模生产
。

技术实现思路

[0019]专利技术目的：本专利技术旨在提供一种物料利用率高
、
操作便捷
、
易于工业化的手性环丙酸的拆分方法
。
[0020]技术方案：本专利技术所述的手性环丙酸的拆分方法包含以下步骤：
[0021](1)
化合物1与化合物3成盐，析晶分离，所得固体为化合物4，母液中含有化合物5；
[0022][0023](2)
将步骤
(1)
制得的化合物4解盐
、
分液
、
水相酸化，即得化合物2；
[0024][0025](3)
将步骤
(1)
制得的含有化合物5的母液解盐
、
分液
、
水相酸化，即得化合物6；
[0026][0027](4)
将步骤
(3)
制得的化合物6消旋化，回用；
[0028][0029]本专利技术设计的手性环丙酸的拆分方法首先采用碱分别从手性苄胺盐
、
成盐析晶母液中游离出酸，然后用酸调节
pH
值，最后萃取出各单一异构体
。
其在保证各异构体光学纯度的基础上，还可以有效去除杂质，利用后续原料药和制剂的质量控制；同时，使用碱游离可以选择性回收手性拆分试剂，进一步提升物料的利用率
。
[0030]优选，所述步骤
(1)
中成盐的反应溶剂选自乙腈，析晶的溶剂选自甲基叔丁基醚
。
[0031]所述步骤
(1)
中还包含化合物4的精制步骤，具体为重结晶纯化
。
精制采用热溶解法，精制溶剂具体选自乙腈
、
甲基叔丁基醚，优选为乙腈；溶剂含水量优选低于
0.3
％，更优先低于
0.1
％，最优选为无水溶剂，具体可以选自含水量低于
0.3
％
、0.25
％
、0.2
％
、0.15
％
、0.1
％
、0.05
％
、
无水溶剂
。
[0032]上述精制溶剂的用量为化合物4质量的3～
10
倍，优选为4～7倍，更优选为5倍
、6
倍，具体可以选自3倍
、3.5
倍
、4
倍
、4.5
倍
、5
倍
、5.5
倍
、6
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.
一种手性环丙酸的拆分方法，其特征在于，包含以下步骤：
(1)
化合物1与化合物3成盐，析晶分离，所得固体为化合物4，母液中含有化合物5；
(2)
将步骤
(1)
制得的化合物4解盐
、
分液
、
水相酸化，即得化合物2；
(3)
将步骤
(1)
制得的含有化合物5的母液解盐
、
分液
、
水相酸化，即得化合物6；
(4)
将步骤
(3)
制得的化合物6消旋化，回用；
2.
根据权利要求1所述的拆分方法，其特征在于，所述步骤
(1)
中还包含化合物4的精制步骤
。3.
根据权利要求1所述的拆分方法，其特征在于，所述步骤
(2)、(3)
中采用的解盐试剂选自质量浓度为4％～6％的氢氧化钾溶液或氢氧化钠溶液
。4.
根据权利要求3所述的拆分方法，其特征在于，所述步骤
(2)、(3)
中采用的解盐试剂选自质量浓度为5％的氢氧化钾溶液或氢氧化钠溶液
。5.
根据权利要求1所述的拆分方法，其特征在于，所述步骤
(2)、(3)
中采用的分液溶剂选自甲苯
、

【专利技术属性】
技术研发人员：刘玉荣，李安排，张丹，朱元昊，叶东伟，
申请(专利权)人：苏州正济医药研究有限公司，
类型：发明
国别省市：