一种栓塞微球及其制备方法和应用技术

本申请提供一种栓塞微球及其制备方法和应用，属于栓塞剂技术领域。一种栓塞微球的制备方法包括将水相溶液与油相溶液混合形成油包水的反相悬浮聚合体系，并在40～80℃的温度下保持搅拌反应至少3h。水相溶液包括水溶性高分子化合物、水溶性单体、引发剂、交联剂和水，水溶性高分子化合物具有裸露的羟基，且水溶性单体同时带有离子官能团和不饱和键，交联剂同时带有缩醛结构和不饱和键。离子官能团为羧酸根和/或磺酸根。油相溶液包括油溶性分散剂和油性溶剂。本申请的栓塞微球的制备方法简便，合成周期较短，仅通过一步法即可合成栓塞微球，且在合成过程中杂质引入较少。且在合成过程中杂质引入较少。且在合成过程中杂质引入较少。

【技术实现步骤摘要】
一种栓塞微球及其制备方法和应用


[0001]本申请涉及栓塞剂
，具体而言，涉及一种栓塞微球及其制备方法和应用。

技术介绍

[0002]随着介入疗法的日趋成熟，其在医疗
正得到越来越广泛的应用。介入疗法的原理是借助高清晰度的医学影相仪引导，经小切口将导管置入人体内的肿瘤部位，再通过供血动脉灌注抗肿瘤药物或阻断肿瘤组织的供血，使肿瘤再短时间内坏死、萎缩，达到治疗的目的。介入疗法的关键技术在于选择合适的用于阻断肿瘤组织供血的颗粒栓塞剂。石蜡和凡士林的混合颗粒、桂球、氰丙烯酸盐、无水乙醇、明胶海绵、冻干硬膜、聚乙烯醇颗粒、碘油、不锈钢圈、纤维胶、凝血酶与纤维蛋白的黏附混合物等颗粒栓塞剂曾相续出现并应用于临床，但这些栓塞剂往往难以操控，且会带来严重的副作用。
[0003]近年来，微球型栓塞剂作为一种新型颗粒栓塞剂得到了广泛应用。现有一种聚乙烯醇颗粒能够作为栓塞剂，但是现有的聚乙烯醇颗粒的制备方法比较复杂，且容易在合成过程中引入大量杂质。

技术实现思路

[0004]本申请提供了一种栓塞微球及其制备方法和应用，其能够简化栓塞微球的合成工艺，并减少合成过程中杂质的引入。
[0005]本申请的实施例是这样实现的：
[0006]在第一方面，本申请示例提供了一种栓塞微球的制备方法，其包括：将水相溶液与油相溶液混合形成油包水的反相悬浮聚合体系，并在40～80℃的温度下保持搅拌反应至少3h。
[0007]水相溶液包括水溶性高分子化合物、水溶性单体、引发剂、交联剂和水，水溶性高分子化合物具有裸露的羟基，且水溶性单体同时带有离子官能团和不饱和键，交联剂同时带有缩醛结构和不饱和键。
[0008]离子官能团为羧酸根和/或磺酸根。
[0009]油相溶液包括油溶性分散剂和油性溶剂。
[0010]水溶性单体的中和度为40～80％。
[0011]在上述技术方案中，本申请的栓塞微球的制备方法以一种同时带有缩醛结构和不饱和键的化合物作为交联剂，在油包水的反相悬浮聚合体系中，交联剂既可以和水溶性单体经自由基聚合形成线型聚合物，同时交联剂的缩醛结构还可以与水溶性高分子化合物裸露的羟基结合，从而形成具有复杂互穿网络结构的栓塞微球。
[0012]本申请的栓塞微球的制备方法简便，合成周期较短，仅通过一步法即可合成栓塞微球，且在合成过程中杂质引入较少。
[0013]结合第一方面，在本申请的第一方面的第一种可能的示例中，上述交联剂为N
‑
(2,2
‑
二甲氧基乙基)
‑2‑
丙烯酰胺。
[0014]结合第一方面，在本申请的第一方面的第二种可能的示例中，上述水溶性高分子化合物为聚乙烯醇。
[0015]结合第一方面，在本申请的第一方面的第三种可能的示例中，水溶性单体包括同时带羧酸根和双键的化合物和/或同时带磺酸根和双键的化合物。
[0016]可选地，述水溶性单体包括丙烯酸和/或2
‑
丙烯酰胺基
‑2‑
甲基丙磺酸。
[0017]结合第一方面，在本申请的第一方面的第四种可能的示例中，将水相溶液与油相溶液混合形成油包水的反相悬浮聚合体系后，向反应体系中加入催化剂，且催化剂的质量为水相溶液质量的1～5％。
[0018]可选地，催化剂为四甲基乙二胺。
[0019]结合第一方面，在本申请的第一方面的第五种可能的示例中，上述水相溶液中水溶性高分子化合物的质量百分数为5～30wt％，水溶性单体的质量百分数为0.1～10wt％，引发剂的质量百分数为0.1～2wt％，交联剂的质量百分数为0.1～2wt％。
[0020]油相溶液中油溶性分散剂的质量百分数为0.5～5wt％。
[0021]结合第一方面，在本申请的第一方面的第六种可能的示例中，上述水相溶液和油相溶液的质量比为1:2～20。
[0022]结合第一方面，在本申请的第一方面的第七种可能的示例中，反应至少3h后，停止加热和搅拌，静置分层，分离得到上层的油相，清洗和筛分后，制得栓塞微球。
[0023]在上述示例中，在完成反应后，合成的栓塞微球在上层的油相中，通过清洗和筛分的方法即可制得纯化后的栓塞微球。
[0024]在第二方面，本申请示例提供了一种栓塞微球，其根据上述的栓塞微球的制备方法制得。
[0025]在第三方面，本申请示例提供了一种栓塞微球在制备栓塞剂中的应用。
附图说明
[0026]为了更清楚地说明本申请实施例的技术方案，下面将对实施例中所需要使用的附图作简单地介绍，应当理解，以下附图仅示出了本申请的某些实施例，因此不应被看作是对范围的限定，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他相关的附图。
[0027]图1为本申请的微球压缩弹性测试图；
[0028]图2为本申请实施例1、对比例1～2制得的栓塞微球对盐酸阿霉素载药吸附曲线；
[0029]图3为本申请实施例1、对比例1～2制得的栓塞微球的药物洗脱曲线；
[0030]图4为本申请实施例1制得的栓塞微球载药前的微球照片；
[0031]图5为本申请实施例1制得的栓塞微球载药后的微球照片。
具体实施方式
[0032]下面将结合实施例对本申请的实施方案进行详细描述，但是本领域技术人员将会理解，下列实施例仅用于说明本申请，而不应视为限制本申请的范围。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。
[0033]现有的栓塞微球的制备方法包括两个步骤，第一个步骤是对聚乙烯醇大分子进行功能化，在聚乙烯醇的侧链引入不饱和键，例如碳碳双键或碳碳三键；第二个步骤是使功能化的聚乙烯醇和带有离子官能团和不饱和键的水溶性单体发生交联制得栓塞微球。
[0034]但是在对聚乙烯醇大分子进行功能化的过程中，会反应生成大量的盐，若对中间产物进行透析纯化，则需要消耗大量的水，周期较长，且难以对中间产物进行质控；若不进行纯化处理，则后续成球反应中体系中高浓度的盐溶液中，离子会和聚合物网络中的电荷结合，使聚合物链上离子间的排斥力减弱，影响悬浮聚合过程中液滴的分散性和成型后微球的吸水能力。
[0035]且经第一个步骤制得的功能化的聚乙烯醇因含有碳碳双键容易自聚，在其纯化和/或储存过程中，即在进行第二个步骤前，会不可避免的产生部分自交联，可能导致最终制得的栓塞微球不稳定。
[0036]以下针对本申请实施例的一种栓塞微球及其制备方法和应用进行具体说明：
[0037]本申请提供一种栓塞微球的制备方法，其包括：将水相溶液与油相溶液混合形成油包水的反相悬浮聚合体系，并在40～80℃的温度下保持搅拌反应至少3h。
[0038]可选地，反应温度为60～70℃。
[0039]在本申请的一种实施方式中，反应温度为65℃。在本申请的其他一些实施方式中，反本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种栓塞微球的制备方法，其特征在于，所述栓塞微球的制备方法包括：将水相溶液与油相溶液混合形成油包水的反相悬浮聚合体系，并在40～80℃的温度下保持搅拌反应至少3h；所述水相溶液包括水溶性高分子化合物、水溶性单体、引发剂、交联剂和水，所述水溶性高分子化合物具有裸露的羟基，且所述水溶性单体同时带有离子官能团和不饱和键，所述交联剂同时带有缩醛结构和不饱和键；所述离子官能团为羧酸根和/或磺酸根；所述油相溶液包括油溶性分散剂和油性溶剂；所述水溶性单体的中和度为40～80％。2.根据权利要求1所述的栓塞微球的制备方法，其特征在于，所述交联剂为N
‑
(2,2
‑
二甲氧基乙基)
‑2‑
丙烯酰胺。3.根据权利要求1所述的栓塞微球的制备方法，其特征在于，所述水溶性高分子化合物为聚乙烯醇。4.根据权利要求1所述的栓塞微球的制备方法，其特征在于，所述水溶性单体包括同时带羧酸根和双键的化合物和/或同时带磺酸根和双键的化合物；可选地，所述水溶性单体包括丙烯酸和/或2
‑
丙烯酰胺基
‑...

【专利技术属性】
技术研发人员：饶孜锲，孙宏涛，孙蓬，车海波，
申请(专利权)人：科睿驰深圳医疗科技发展有限公司，
类型：发明
国别省市：