波形微结构混合单元及其用途制造技术

本发明专利技术涉及一种波形微结构混合单元。还涉及具有该单元的微流控装置，以及所述单元或装置用于制备纳米颗粒如脂质纳米颗粒或自组装颗粒的用途。颗粒的用途。颗粒的用途。

【技术实现步骤摘要】
flow)，或称为混沌流(chaotic flow)。在较低的流速或较低的雷诺数下，流体通道中的溶液一般形成层流(laminar flow)，此时的混合属于扩散混合，是相对缓慢的过程。在扩散混合中，混合程度取决于通道的长度和两个相的接触表面积。如果乙醇相和水相以层流方式接触并混合，则会在界面形成磷脂双分子层，最终形成类似脂质体或多层囊泡的结构，影响颗粒的产率和颗粒均一性。而在湍流下，脂质材料快速进入过饱和状态，可以自组装形成均一的实心结构。在较高的雷诺数(Re)或较高的流速下，湍流提高了混合效率，也使得混合时间较短，而更短的混合时间降低了物质转移效应。所述物质转移效应会导致脂质聚集和颗粒的异质变高。在LNP的制备中，混合流路具有较低的混合速度和雷诺数，在这样的条件下如何形成湍流成为难点。LNP的自组装过程的进行基于乙醇相稀释到水相中时，溶剂极性发生增加，导致产生脂质沉淀。
[0011]在US 10,843,194 B2中，公开了一种类似鱼骨形状的流路结构，称为鱼骨流路(staggered herringbone mixer(SHM))。该结构在从实验室级别放大至工业级别时具有不确定性，可能难以进行工业级别的应用。
[0012]Hirota等在1999年首次报道了T管混合在脂质材料药物递送系统制备中的应用。作为一种生产DNA
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脂质复合物的方法，T管混合为宏观混合方法提供了一种替代。顾名思义，T管是一种三通T形管，从“T”字一横的两端流入，从“T”字一竖流出。与宏观混合方法(例如涡旋或滴液)相比，T形接头混合器提供了相对可控的混合环境，从而可重复生产纳米颗粒。当T型接头中的两个输入流发生碰撞时，会发生快速混合，导致输出流形成湍流或混沌流。
[0013]T管混合是mRNA疫苗公司进行大规模LNP生产的首选方法之一。然而，在药物开发的早期阶段，T管混合法在实验室规模的小批量生产中的应用十分受限。所述应用受限的主要原因是因为T型结构相对简单，因此为了确保有效混合而需要较高的流速。高流速一般对应着较大的物料用量，因为物料会更快速地流过设备。然而，对于核酸类药物而言，原始材料的成本高，且产品中需要的用量小，并不适合这种以大用量满足高流速的情况。例如，当流速为60mL/min时，如果最短只进行20s的生产，就需要至少约20mL的料液。以mRNA为例，在这样的体积中会包含mg级的RNA分子，然而细胞学等研究可能只需要ug级的RNA，这样就造成了很高的成本和浪费。
[0014]2002年，Stroock等发现在流路中添加鱼骨状结构，可以改善低雷诺数下的混合效果，从而可以确保在较低流速下进行毫秒级的快速混合。Pieter Cullis小组率先使用错列鱼骨状混合器(staggered herringbone mixer；SHM)，通过混沌对流混合来生产LNP。这一技术随后被Precision Nanosystems公司进行了商业化。开发此方法是为了增强对混合过程的控制，并缩短混合时间。虽然SHM已在研究性实验室中得到广泛采用，但这类混合器的加工难度大，并且性能上具有一定限制。SHM设计难以进行规模化和工艺的放大，因此在临床转化和大规模应用中受限。
[0015]CN108778477A中公开了一种利用迪恩涡流(Dean vortexing)的分叉混合器，包含串联布置的多个环形。
[0016]仍然希望设计出改进的微流控混合装置，从而能够提高混合效率，降低生产成本，并且可广泛适用于医药领域的药物生产，特别是纳米颗粒的自组装生产。

技术实现思路

[0017]在简单的弯曲型或螺旋形设计中，流体的快速混合需要通过极高流速才能实现。极高流速可以诱发二级迪恩涡流的形成，从而使流体转变为混沌对流状态。这种情况一般对应极高的雷诺数，在很多实际场景中不适用。
[0018]本专利技术的多层波形微结构混合单元通过将每层流路设计为交替向不同方向弯曲的几何形状，并且将不止一层这样的流路组合在一起，有助于发生更多的流动并诱导混沌对流。由此，本专利技术的波形微结构混合单元能够在自组装脂质或聚合物纳米颗粒的生产中诱导更激烈的混沌对流，允许两种流体彼此围绕并有效地包裹，导致流体之间的界面的指数放大，确保流体的快速混合。
[0019]具体而言，本专利技术的波形微结构为一种波形多层微结构，每层具有相同或不同的宽度，并且在整个流路上相邻两层之间的投影形状不完全重叠但始终有重叠。也可以视为沿着原先横截面为矩形的流路设置了一条或多条限流肋，使得至少部分流路的横截面相对于原先的矩形产生了一个或多个凹陷，特别是所述波形结构的弯曲部的横截面不再为矩形。这种的设计能够进一步促进涡流的产生，改进混合效果。基于这些设计，完成了本专利技术。
[0020]第一方面，本专利技术提供一种波形多层(sinuous multilayer；SML)微结构混合单元，其包含两层或更多层波形流路，在整个流路上相邻两层之间的投影形状始终重叠但不完全重叠。优选地，相邻两层之间的投影形状在波形的半圆环形或半椭圆环形部分始终仅有部分重叠。
[0021]第二方面，本专利技术进一步提供包含上述第一方面的波形微结构混合单元或波形多层微结构混合单元的微流控装置。在所述装置中，波形微结构混合单元或波形多层微结构混合单元的以并联和/或串联形式组合。
[0022]第三方面，本专利技术涉及使用第一方面的微结构混合单元或第二方面的装置制备自组装纳米颗粒的方法。在具体的实施方案中，所述自组装纳米颗粒是装载核酸的脂质纳米颗粒。
[0023]本专利技术的优点至少在于如下各个方面。
[0024]本专利技术的微结构混合单元可在较低的混合速度(如总流速)和雷诺数(Re)下使液体在混合时形成湍流，混合的激烈程度得以增加。不同宽度或交错的多层波形流路使得不同层之间流体流动的相对方向反复变化改变，导致迪恩涡流的主旋转中心在混合单元之间发生移动。
[0025]本专利技术的装置中的波形微结构混合单元的组合能够提供精确的液体分压。通过使用弯曲型或螺旋形设计，本专利技术的微结构混合单元提供了一种通过简单几何设计促进微通道中的对流传输的方法。
[0026]本专利技术的波形微结构混合单元可以在等比放大(例如流路横截面和长度等比例放大)或规模放大(例如，通过并联多个混合单元)时，仍能保持出色的混合效果，使得所述混合单元的可应用场景更加多样化。
[0027]本专利技术的波形微结构混合单元及包含所述单元的微流控芯片特别适合纳米颗粒的制备，特别是负载有药物分子的纳米颗粒的自组装，例如负载有核酸分子的脂质纳米颗粒的自组装。
[0028]本专利技术的波形多层微结构混合单元可以实现毫秒级混合并形成纳米颗粒，效果类
似于鱼骨SHM混合器。在实现这种效果的同时，不需要具有复杂的3D表面结构，例如错列鱼骨状混合器中的脊结构。鉴于复杂的3D表面结构可能诱导高局部剪切力，因此本专利技术的单元形成的流道更适用于涉及生物大分子(尤其是核酸分子)的生产过程。同时，没有复杂的3D表面结构使得这类混合装置(如芯片)容易清洗，并且可重复使用。
附图说明...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种多层波形(SML)微结构混合单元，其包含流体连通的入口部分、汇合部分、多层混合部分和出口部分，所述多层混合部分中的每一层为波形流路，所述每一层的波形流路包含n个半圆环形或半椭圆环形，任意两个相邻的半圆环形或半椭圆环形的弯曲方向相反且彼此之间通过直线流路连接；所述多层混合部分中相邻两层的投影形状在整个混合部分的流路上始终至少部分重合，但不完全重合；所述入口部分包含至少两个入口，所述入口与汇合部分流体连通，使得从所述入口流入的不同流体在所述汇合部分汇合。2.权利要求1所述的SML微结构混合单元，其中所述混合部分包含2层、3层、4层或5层所述波形流路。3.权利要求1或2所述的SML微结构混合单元，其中每层波形流路各自具有固定的宽度，且各层波形流路的宽度可以彼此相同或不同；优选至少2层波形流路具有不同的宽度。4.权利要求1至3中任一项所述的SML微结构混合单元，各层在混合部分中半圆环形或半椭圆环形部分的流路始终平行。5.权利要求4所述的SML微结构混合单元，各层在混合部分中半圆环形或半椭圆环形部分的流路的外边缘始终重合。6.权利要求1至5中任一项所述的SML微结构混合单元，其中(a)所述混合部分包含2层波形流路，并且所述波形流路在半圆环形或半椭圆环形部分的横截面为L型，或(b)所述混合部分包含3层波形流路，并且所述波形流路在半圆环形部分或半椭圆环形的横截面为旋转90
°
的T型。7.权利要求1至6中任一项所述的微结构混合单元，其中每层波形流路中每个半圆环形的外直径或每个椭圆环形在波形的延伸方向上的外部轴长Do为流道宽度的3至5倍；和/或每个半圆环形的内直径或每个椭圆环形在波形的延伸方向上的内部轴长Di为...

【专利技术属性】
技术研发人员：朱晰，侯晨曦，赵小平，
申请(专利权)人：上海天泽云泰生物医药有限公司，
类型：发明
国别省市：