一种1,5-二溴-3,3-二氟戊烷的制备方法技术

本发明专利技术涉及药物化学及有机合成领域，具体涉及1,5

【技术实现步骤摘要】
一种1,5
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二溴
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3,3
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二氟戊烷的制备方法


[0001]本专利技术涉及药物化学及有机合成领域，具体涉及1,5
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二溴
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3,3
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二氟戊烷的制备方法。

技术介绍

[0002]1,5
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二溴
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3,3
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二氟戊烷是药物合成及有机合成过程中的重要中间体，CAS编号为35192
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43
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9，分子式为C5H8Br2F2，相应的分子量为265.92。其为一种无色油状液体，并且具有下列结构式：。
[0003]目前，现有技术中公开的1,5
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二溴
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3,3
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二氟戊烷的合成方法较少，或者现有技术中提供的制备方法产率低、且会引入较多杂质、纯化难度大，不适于工业化生产。
[0004]出于用药安全考虑，在药物活性成分的产品商业化之前，国内和国际药品监管机构都会建立很低的未知杂质质控限度。通常已知杂质的质控限度为0.15%，但未知杂质的质控限度通常会小于0.10%. 因此在原料药的制备过程中产品的纯度非常重要。
[0005]众所周知，原料药中的杂质可能来自于原料药的制备过程和原料药的自身降解，因此控制原料药的制备工艺，使用高纯度的起始物料，使杂质尽可能少的引入，是控制杂质含量的重要方面。
[0006]针对现有的1,5
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二溴
>‑
3,3
‑
二氟戊烷制备方法的工艺缺陷，需要寻求产率高、纯度高的，能够适应工业化生产的制备1,5
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二溴
‑
3,3
‑
二氟戊烷的方法是现在亟需解决的技术问题。

技术实现思路

[0007]本专利技术的目的在于提供一种大规模安全、有效地制备1,5
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二溴
‑
3,3
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二氟戊烷的方法，1,5
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二溴
‑
3,3
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二氟戊烷的化学结构式如下：。
[0008]本专利技术提供的1,5
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二溴
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3,3
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二氟戊烷的制备方法收率高、纯度高，反应条件温和，制备得到的1,5
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二溴
‑
3,3
‑
二氟戊烷杂质少、纯度高，不含有CHBr3且后处理方便，更适宜于工业化大生产。
[0009]本专利技术的目的是由以下技术方案来达到的，本专利技术提供一种1,5
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二溴
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3,3
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二氟戊烷的制备方法，所述方法包含：（a）在还原剂存在的反应条件下，使化合物1进行反应生成化合物2：；
（b）在碱存在的反应条件下，使化合物2与苄基卤化物或酰基化试剂反应以制备得到化合物3:；（c）在N
‑
卤代氧化剂存在的反应条件下，使化合物3与氟化试剂反应以制备得到化合物4:；（d）化合物4在氢化条件下发生氢化反应或在水解条件下发生水解反应，以制备得到化合物5:；（e）在溴代反应条件下，化合物5以制备得到1,5
‑
二溴
‑
3,3
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二氟戊烷；其中，P为羟基保护基。
[0010]在上述1,5
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二溴
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3,3
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二氟戊烷制备方法的一些实施方案中，所述羟基保护基选自苄基、取代苄基、
‑
COR1中的一种，其中，所述R1选自含有1
‑
5个碳的烷基、含有1
‑
5个碳的取代烷基、苯基、取代苯基中的一种；在一些实施方案中，所述羟基保护基选自苄基，对甲氧基苄基，对硝基苄基，乙酰基、苯甲酰基、甲酰基、苄氧羰基、三氟乙酰基、氯代乙酰基中的一种。在一些具体实施方案中，所述羟基保护基为苄基、乙酰基中的一种。
[0011]在上述1,5
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二溴
‑
3,3
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二氟戊烷制备方法的一些实施方案中，步骤（a）中，其中，所述还原剂选自氢化锂铝、硼氢化钠、硼氢化钾、异丁醇铝、DIBAL中的一种。在一些实施方案中，所述还原剂为氢化锂铝。在某些实施方案中，所述还原剂的用量为1.0
‑
5.0摩尔当量。在某些具体的实施方案中，所述还原剂的用量为1.5
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3.0摩尔当量。在具体的实施方案中，步骤（a）所述反应可在选自四氢呋喃、甲基四氢呋喃、乙醚、二氧六环、甲醇、乙醇、苯、甲苯中的一种或一种以上的溶剂中进行；优选地，在选自四氢呋喃、乙醚中的一种溶剂中进行。
[0012]在上述1,5
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二溴
‑
3,3
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二氟戊烷制备方法的一些实施方案中，步骤（b）中，其中，所述碱可以为无机碱也可以为有机碱，所述碱选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、钠氢、氢氧化钠、氢氧化钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾、磷酸钾、吡啶、三乙胺、二异丙基乙基胺、DBU、DMAP、LDA中的一种。所述苄基卤化物选自苄氯、苄溴、对甲氧基苄氯、对甲氧基苄溴、对硝基苄氯、对硝基苄溴中的一种。在一些实施方案中，所述苄基卤化物为苄溴、对甲氧基苄溴中的一种。所述酰基化试剂选自乙酰氯、乙酸酐、苯甲酰氯、甲酰氯、三氟乙酸酐中的一种，在一些实施例中，所述酰基化试剂选自乙酰氯、乙酸酐、苯甲酰氯中的一种。在某些实施方案中，所述碱的
用量为2.0
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4.0摩尔当量，所述苄基卤化物或酰基化试剂的用量为2.0
‑
4.0摩尔当量。在某些具体的实施方案中，所述碱的用量为2.0
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3.5摩尔当量，所述苄基卤化物或酰基化试剂的用量为2.0
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3.0摩尔当量。在具体的实施方案中，步骤（b）所述反应可在选自四氢呋喃、甲基四氢呋喃、乙醚、二氧六环、苯、甲苯、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二氯甲烷、氯仿中的一种或一种以上的溶剂中进行；优选地，在选自四氢呋喃、乙醚、二氯甲烷中的一种或一种以上的溶剂中进行。
[0013]在上述1,5
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二溴
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3,3
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二氟戊烷制备方法的一些实施方案中，步骤（c）中，其中，所述N
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卤代氧化剂选自二溴海因、NBS、N
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氯代丁二酰亚胺、N
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碘代丁二酰亚胺中的一种，所述氟代试剂选自氟化氢吡啶、氟化氢三乙胺、二乙氨基三氟化硫、DMPU
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HF、4
‑
叔丁基
‑
2,6
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二甲基苯基三氟化硫中的一种。在一些实施方案中，所述N
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卤代氧化剂为二溴海因，所述氟代试剂选自氟化氢吡啶、氟化氢三乙胺中的一种。在某些实施方案中，所述N
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种1,5
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二溴
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3,3
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二氟戊烷的制备方法，所述方法包含：（a）在还原剂存在的反应条件下，使化合物1进行反应生成化合物2：；（b）在碱存在的反应条件下，使化合物2与苄基卤化物或酰基化试剂反应以制备得到化合物3:；（c）在N
‑
卤代氧化剂存在的反应条件下，使化合物3与氟化试剂反应以制备得到化合物4:；（d）化合物4在氢化条件下发生氢化反应或在水解条件下发生水解反应，以制备得到化合物5:；（e）在溴代反应条件下，化合物5以制备得到1,5
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二溴
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3,3
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二氟戊烷；其中，P为羟基保护基。2.根据权利要求1所述的1,5
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二溴
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3,3
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二氟戊烷的制备方法，其中，所述羟基保护基选自苄基、取代苄基、
‑
COR1中的一种，其中，所述R1选自含有1
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5个碳的烷基、含有1
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5个碳的取代烷基、苯基、取代苯基中的一种。3.根据权利要求1所述的1,5
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二溴
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3,3
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二氟戊烷的制备方法，其中，所述羟基保护基选自苄基，对甲氧基苄基，对硝基苄基，乙酰基、苯甲酰基、甲酰基、苄氧羰基、三氟乙酰基、氯代乙酰基中的一种。4.根据权利要求1所述的1,5
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二溴
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3,3
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二氟戊烷的制备方法，其中，步骤（a）中，所述还原剂选自氢化锂铝、硼氢化钠、硼氢化钾、异丁醇铝、DIBAL中的一种；步骤（b）中，所述碱选自无机碱或有机碱中的一种，所述苄基卤化物选自苄氯、苄溴、对甲氧基苄氯、对甲氧基苄溴、对硝基苄氯、对硝基苄溴中的一种，所述酰基化试剂选自乙酰氯、乙酸酐、苯甲酰氯、甲酰氯、三氟乙酸酐中的一种；步骤（c）中，所述N
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卤代氧化剂选自二溴海因、NBS、N
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氯代丁
二酰亚胺、N
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碘代丁二酰亚胺中的一种，所述氟代试剂选自氟化氢吡啶、氟化氢三乙胺、二乙氨基三氟化硫、DMPU
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HF、4
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叔丁基
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2,6
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二甲基苯基三氟化硫中的一种；步骤（d）中，所述氢化条件包含氢气和氢化催化剂，所述水解条件包含选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、硫酸、盐酸中的一种作为水解催化剂；步骤（e）中，所述溴代反应条件包括溴代试剂和三苯基膦。5.根据权利要求4所述的1,5
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二溴
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3,3
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二氟戊烷的制备方法，其中，步骤（a）中，所述还原剂为氢化锂铝；步骤（b）中，所述碱选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、钠氢、氢氧化钠、氢氧化钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾、磷酸钾、吡啶、三乙胺、二异丙基乙基胺、DBU、DMAP、LDA中的一种，所述苄基卤化物为苄溴、对甲氧基苄溴中的一种，所述酰基化试剂选自乙酰氯、乙酸酐、苯甲酰氯中的一种；步骤（c）中，所述N
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卤代氧化剂为二溴海因，所述氟代试剂选自氟化氢吡啶、氟化氢三乙胺中的一种；步骤（d）中，所述氢化催化剂选自Pd/C催化剂、雷尼镍催化剂、Pd(OH)2/C催化剂中的一种，所述水解催化剂选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂中的一种；步骤（e）中，所述溴代试剂为NBS、二溴海因、三溴吡啶、N
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溴代乙酰胺、液溴中的一种。6.根据权利要求4所述的1,5
...

【专利技术属性】
技术研发人员：吴刚，王晓波，陈庆，查全文，刘飞，
申请(专利权)人：南京迈诺威医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：