用于前列腺癌的分子分类器制造技术

本文中描述了在患有前列腺癌的对象中预测疾病进展风险的方法，所述方法包括：a)提供含有来自肿瘤细胞的RNA和DNA物质的样品；b)确定或测量以下的值：基本上所有的表6中针对PRONTO

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于前列腺癌的分子分类器
[0001]相关申请
[0002]本申请要求于2020年6月18日提交的美国临时申请No.63/040,692的优先权，其内容通过引用整体并入。


[0003]本专利技术涉及分子分类器(molecular classifier)，并且更具体地涉及用于前列腺癌的分类器。

技术介绍

[0004]尽管前列腺癌(CaP)是癌症死亡的主要原因，但大多数活检确定病例都是足够惰性的进而安全监测而无需明确治疗[1，2]。侵袭性前列腺癌最有力的生物标志物已格利森分级(Gleason Grade)，这是通过对手术取出的前列腺进行全面病理检查确定的。低格利森级癌症，定义为格利森级3+3＝6或WHO级组(Grade Group，GG)1[3]，表现出可以忽略不计的转移或死亡风险[4，5]。更高级的癌症(WHO GG2至GG5)需要明确的治疗。与分级方案优先考虑核形态和有丝分裂计数的大多数癌症类型不同，前列腺癌GG只关注腺体结构。良性前列腺和由GG1前列腺癌细胞形成的腺体二者的特征均在于围绕单个腔的单层腔上皮细胞。所有癌细胞都占据相似的环境，在顶端面直接接触腔，在它们的底部有基质，在其余四个侧面有其他癌细胞。这种布置提供了从周围血管中获取氧和营养物的类似途径。相比之下，更高级的癌症(GG2至GG5)形成具有多个腔的融合腺样结构，或者根本不产生腔，这反映了关于细胞间相互作用、分化和代谢方面更强的可塑性。在这些不同布置中生长的能力对应于在前列腺外作为转移性沉积物(metastatic deposit)生长的能力。因此，癌症代谢、上皮可塑性和上皮
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基质相互作用是前列腺癌进展的关键主题[6
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9]。与GG相关的腺体结构的分子基础为开发用于侵袭性前列腺癌的诊断生物标志物提供了方向。
[0005]在美国、加拿大和欧洲，主动监测(active surveillance，AS)代表了GG1癌症的标准护理[10
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13]。患者接受前列腺特异性抗原(prostate
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specific antigen，PSA)水平和一系列核心活检的监测，并且可能会接受影像作为辅助[10]。虽然基于前列腺切除术的GG是高度信息性的，但目前的方法不能基于针活检准确分离GG1和GG2，呈现为主要困境。由于核心活检的采样误差和观察者间变异性，活检分级在36％至67％的病例中不能准确地反映手术GG[14
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17]。这些不准确的后果是男性被置于错误的风险类别中。符合AS条件的那些人可能会接受积极的手术干预(根治性前列腺切除术)并遭受过度的发病率，因为与他们患有侵袭性高级癌症的真实风险相关的不确定性。相反，其他人未能及时接受他们需要的治疗以防止无法治愈的转移性疾病的传播。
[0006]活检中GG的不准确报告激发了分子方法来改善基于CaP核心活检采样的风险分层[18]。然而，用于活检GG的现有分子分类器无法准确区分GG1和GG2[19，20]。
[0007]专利技术概述
[0008]在一方面中，提供了在患有前列腺癌的对象中预测疾病进展风险的方法，所述方
法包括：a)提供含有来自肿瘤细胞的RNA和DNA物质的样品；b)确定或测量以下的值：基本上所有的表6中针对PRONTO
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e列出的353种患者特征，包含mRNA和拷贝数畸变(CNA)特征，以及一些或所有的表6中所示的参考或对照特征；c)将所述患者特征与参考或对照特征进行比较；以及d)使用将所述患者特征值作为输入的分类器来计算预测评分，所述分类器先前已针对来自早期前列腺癌患者群体的样品进行了训练。
[0009]在一方面中，提供了在患有前列腺癌的对象中预测疾病进展风险的方法，所述方法包括：a)提供含有来自肿瘤细胞的RNA和DNA物质的样品；b)确定或测量基本上所有的表6中针对PRONTO
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m列出的94种患者特征，包含mRNA、CNA、甲基化和临床特征，以及一些或所有的表6中所示的参考或对照特征；c)将所述患者特征与参考或对照特征进行比较；以及d)使用将所述患者特征值作为输入的分类器来计算预测评分，所述分类器先前已针对来自早期前列腺癌患者群体的样品进行了训练。
[0010]在一方面中，提供了在患有前列腺癌的患者中预测疾病进展风险的计算机实施方法，所述方法包括：a)在至少一个处理器接收反映以下的数据：基本上所有的对应于关于前列腺癌肿瘤的PRONTO
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e或PRONTO
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m分类器的权利要求1或7中限定的患者特征，以及一些或所有的表6中所示的参考或对照特征；b)在至少一个处理器基于患者特征构建患者概况(patient profile)；c)在所述至少一个处理器将所述患者概况与参考或对照进行比较；d)在所述至少一个处理器使用将所述患者概况作为输入的分类器来计算预测评分，所述分类器先前已针对来自早期前列腺癌患者群体的样品进行了训练。
[0011]在一方面中，提供了计算机程序产品，其用于与具有处理器和连接至所述处理器的存储器的通用计算机结合使用，所述计算机程序产品包含其上编码有计算机机制的计算机可读存储介质，其中所述计算机程序机制可以被加载到所述计算机的所述存储器中并使所述计算机执行权利要求13至15中任一项所述的方法。
[0012]在一方面中，提供了计算机可读介质，其上存储有用于存储根据权利要求16所述的计算机程序产品的数据结构。
[0013]在一方面中，提供了用于在患有前列腺癌的患者中预测疾病进展风险的装置，所述装置包含：至少一个处理器；和与所述至少一个处理器通信的电子存储器，所述电子存储器存储处理器可执行代码，所述处理器可执行代码在所述至少一个处理器处被执行时使所述至少一个处理器：a)接收反映以下的数据：基本上所有的对应于关于前列腺癌肿瘤的PRONTO
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e或PRONTO
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m分类器的权利要求1或7中限定的患者特征，以及一些或所有的表6中所示的参考或对照特征；b)将所述患者特征与所述参考或对照特征进行比较；以及c)在所述至少一个处理器使用将所述患者概况作为输入的分类器来计算预测评分，所述分类器先前已针对来自早期前列腺癌患者群体的样品进行了训练。
[0014]附图简述
[0015]本专利技术的优选实施方案的这些和其他特征将在其中参考附图的以下详细描述中变得更加明显，其中：
[0016]图1.方法概述。
[0017](A)将病例分为训练组群和验证组群。从每个切除的肿瘤(即每个病例)中提取高级样品和低级样品二者。(B)对与GG相关的431个基因/基因座进行谱分析。(C)使用机器学习流水线(machine learning pipeline)来开发GG分类器。第一，选择了一种或更多种数据
类型。第二，将相关数据划分以进行五倍交叉验证。第三(任选地)，丢弃与GG没有显著单变量关联的特征。第四，在选择机器学习算法之后，在四个分区上训练分类器，并在第5本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.在患有前列腺癌的对象中预测疾病进展风险的方法，所述方法包括：a)提供含有来自肿瘤细胞的RNA和DNA物质的样品；b)确定或测量以下的值：基本上所有的表6中针对PRONTO
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e列出的353种患者特征，包含mRNA和拷贝数畸变(CNA)特征，以及一些或所有的表6中所示的参考或对照特征；c)将所述患者特征与所述参考或对照特征进行比较；以及d)使用将所述患者特征值作为输入的分类器来计算预测评分，所述分类器先前已针对来自早期前列腺癌患者群体的样品进行了训练。2.根据权利要求1所述的方法，其中基本上所有353种患者特征是所有353种患者特征。3.权利要求1至2中任一项所述的方法，其中确定所述预测评分包括将所述患者肿瘤分类为病理格利森级别组(GG)级别。4.权利要求1至3中任一项所述的方法，其中如果所述评分≥0.5，则将所述患者肿瘤分类为病理GG≥2级，或者如果所述评分＜0.5，则将所述患者肿瘤分类为病理GG1级。5.权利要求3至4中任一项所述的方法，其中如果将所述患者分类为病理GG1级，则还包括以主动监测来管理所述患者。6.权利要求3至4中任一项所述的方法，其中如果将所述患者分类为病理GG≥2级，则还包括用手术、内分泌治疗、化学治疗、放射治疗、激素治疗、基因治疗、热治疗或超声治疗来治疗所述患者。7.在患有前列腺癌的对象中预测疾病进展风险的方法，所述方法包括：a)提供含有来自肿瘤细胞的RNA和DNA物质的样品；b)确定或测量基本上所有的表6中针对PRONTO
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m列出的94种患者特征，包含mRNA、CNA、甲基化和临床特征，以及一些或所有的表6中所示的参考或对照特征；c)将所述患者特征与所述参考或对照特征进行比较；以及d)使用将所述患者特征值作为输入的分类器来计算预测评分，所述分类器先前已针对来自早期前列腺癌患者群体的样品进行了训练。8.根据权利要求7所述的方法，其中基本上所有94种患者生物标志物是所有94种患者生物标志物。9.根据权利要求7或8所述的方法，其中确定所述预测评分包括将所述患者肿瘤分类为病理格利森级别组(GG)级别。10.权利要求7至9中任一项所述的方法，其中如果所述评分≥0.5，则将所述患者肿瘤分类为病理GG≥2级，或者如果所述评分＜0.5，则将所述患者肿瘤分类为病理GG1级。11.根据权利要求9或10所述的方法，其中如果将所述患者分类为病理GG1级，则还包括以主动监测来管理所述患者。12.根据权利要求9或10所述的方法，其中如果将所述患者分类为病理GG≥2级，则还包括用手术、内分泌治疗、化学治疗、放射治疗、激素治疗、基因治疗、热治疗或超声治疗来治疗所述患者...

【专利技术属性】
技术研发人员：约翰，
申请(专利权)人：安大略省癌症研究所OICR，
类型：发明
国别省市：