【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本申请涉及卤素取代的氨基氮杂-杂芳基化合物、它们的制备方法、包含它们的组合物，以及它们在治疗中的用途。更具体地，本申请涉及可用于治疗可通过抑制hpk1进行治疗的疾病、紊乱或病症的卤素取代的氨基氮杂-杂芳基化合物，例如卤素取代的氨基-吡嗪和卤素取代的氨基-哒嗪衍生物。
技术介绍
1、肿瘤具有遗传异质性，并且已经进化出劫持细胞生长和调节通路的机制，这使得单一的疗法不太可能对患者生存率产生重大影响。因此，免疫疗法已成为治疗某些类型癌症的重要范例。免疫效应细胞(如t细胞和b细胞)可通过靶向异常的肿瘤表达抗原来抑制癌细胞的增殖。例如，最近对新型免疫疗法策略(例如抗pd1和抗pdl1)的临床试验表明，即使在患有转移性癌症的晚期患者中，也能获得前所未有的持久生存益处。然而，对靶向pd-1轴的药物的这些应答仅限于少数癌症患者，这一观察结果降低了对这种治疗方法的总体兴奋。因此，为了扩大癌症患者的应答率，迫切需要在免疫疗法的巨大前景基础上，更快地测试小分子与免疫治疗剂的合理组合。一种这样的方法是将小分子的造血祖细胞激酶1(hpk1)抑制剂与当前的抗pd1/pdl1免疫疗法相结合。hpk1抑制剂应通过刺激t细胞增殖、触发肿瘤细胞衰老和t细胞清除肿瘤来增强抗肿瘤的免疫应答。
2、造血祖细胞激酶1(hpk1、map4k1)是一种t细胞受体(tcr)近端激酶，参与调节原代t细胞的增殖和存活[nat immunol.2007；8(1):84-91]。hpk1仅在造血组织中表达，并激活c-jun n-末端激酶(jnk)和nf-kb通路[7]。瞬时敲
3、hpk1在调节淋巴细胞受体信号传导和功能方面发挥重要的作用。此外，hpk1在造血细胞中的受限表达和hpk1在免疫细胞中的作用表明，hpk1将是用于增强抗肿瘤免疫的理想药物靶点。此外，临床前研究数据表明，hpk1的基因靶向破坏可以促进各种免疫细胞(例如，t细胞、nk细胞和树突状细胞(dc))的增殖、存活和功能，并与抗pd-1/pdl-1mab协同地抑制肿瘤生长。文献中的一些报道明显支持了这一强有力的理论基础，即hpk1激酶死亡敲入的携带结直肠肿瘤的小鼠(mc38)在用抗pd1或抗pdl1抗体治疗后表现出显著的生长停滞(pct专利申请公开号wo2016/090300)。因此，将抑制hpk1的小分子与另一种免疫疗法相结合似乎是治疗癌症的一种合理且更有效的方法。
4、因此，抑制激酶例如hpk1，由于其在限制t细胞激活中的作用，代表了免疫肿瘤学有前景的靶点。同时，在追求这些靶点的过程中，希望对参与稳定的t细胞激活的其它激酶具有选择性。此类激酶的实例包括但不限于lck(sawasdikosol,et.al.structure 27,2019,1-3)。
技术实现思路
1、当前的癌症免疫疗法策略寻求通过调节t细胞共受体信号或使用天然生物分子或mab增强对肿瘤相关抗原的识别来逆转免疫耐受。选择性的hpk1抑制剂，与其它免疫调节剂相组合，应当能增强免疫细胞的抗肿瘤活性。本申请公开了具有这种活性的新化合物。
2、因此，本申请包括式(i)的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物和/或前药，
3、
4、其中：
5、x1选自n和cr1；
6、x2和x3独立地选自n和cr2；
7、x4和x5中的一个为n，另一个为cr3；
8、q为c1-4亚烷基，其任选地被选自o、s、s(o)、so2和nr4的杂原子中断，和/或任选地被r5中的一个或多个取代，和/或任选地在一个碳上被r5a和r5b双取代；条件是当q包含杂部分时，所述杂部分不通过亚甲基与环酰胺nh分开；或者
9、q为任选地被r5c中的一个或多个取代的c2-4亚烯基；或者
10、q任选地选自c＝n和n＝c，并且任选地被r5c取代；
11、r1选自h、卤素、or6、nr7r8、c1-6亚烷基nr7r8和c1-6烷基；
12、r2选自h、卤素和c1-6烷基；
13、r3为卤素；
14、r4选自h和c1-6烷基；
15、每个r5独立地选自＝o、卤素、c1-6烷基、c3-6环烷基、c3-6杂环烷基、c1-6亚烷基c3-6环烷基、c1-6亚烷基c3-6杂环烷基、oh、oc1-6烷基、nr9r10和c1-6亚烷基nr9r10；
16、r5a与r5b连接，从而与它们之间的碳原子一起形成3至6元饱和或不饱和环，该环任选地包含一个选自n、nh、nc1-6烷基、o、s、s(o)和so2的杂部分，并且任选地被卤素和c1-6烷基中的一个或多个取代；
17、每个r5c独立地选自卤素、c1-6烷基、c3-6环烷基、c3-6杂环烷基、c1-6亚烷基c3-6环烷基、c1-6亚烷基c3-6杂环烷基、oh、oc1-6烷基、nr9r10和c1-6亚烷基nr9r10；
18、r6选自h和c1-6烷基；
19、r7、r8、r9和r10各自独立地选自h和c1-6烷基；或者
20、r7与r8或r9与r10连接，从而与它们之间的氮原子一起形成3至7元饱和或不饱和环，该环任选地包含一个选自n、nh、nc1-6烷基、o、s、s(o)和so2的额外的杂部分，并且任选地被卤素和c1-6烷基中的一个或多个取代；
21、cy1为c6-20芳基或c5-20杂芳基，并且cy1为未取代的或被r11中的一个或多个取代，本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.式(I)的化合物或其对映异构体，或其药学上可接受的盐、溶剂合物和/或前药，
2.根据权利要求1所述的化合物，其中，X1为N。
3.根据权利要求1所述的化合物，其中，X1为CR1。
4.根据权利要求3所述的化合物，其中，R1选自H、F、Cl和C1-4烷基、OR6、NR7R8、C1-4亚烷基NR7R8和C1-4烷基，其中所有可用的氢原子均任选地被氟原子取代。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中，Q为C1-3亚烷基，并且任选地被R5中的一至三个取代。
6.根据权利要求4所述的化合物，其中，Q为CH2或CH2CH2，并且任选地被R5中的一个或两个取代。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物，其中，每个R5独立地选自＝O、F、Cl、C1-4烷基、C3-6环烷基、C3-6杂环烷基、C1-4亚烷基C3-6环烷基、C1-4亚烷基C3-6杂环烷基、OH、OC1-4烷基、NR9R10和C1-4亚烷基NR9R10，其中所有可用的氢原子均任选地被氟原子取代。
8.根据权利要求7所述的化合物，其中，
9.根据权利要求7所述的化合物，其中，每个R5独立地选自F、Cl、OH、C1-4烷基、OC1-4烷基和NR9R10，其中所有可用的氢原子均任选地被氟原子取代。
10.根据权利要求7所述的化合物，其中，一个R5选自C3-6环烷基、C3-6杂环烷基、C1-2亚烷基C3-6环烷基和C1-2亚烷基C3-6杂环烷基，其中所有可用的氢原子均任选地被氟原子取代。
11.根据权利要求7所述的化合物，其中，一个R5选自NR9R10和C1-4亚烷基NR9R10，其中所有可用的氢原子均任选地被氟原子取代。
12.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中，Q为任选地被R5c中的一个或两个取代的C2-4亚烯基，且每个R5c独立地选自F、C1-4烷基、C3-6环烷基、C3-6杂环烷基、C1-4亚烷基C3-6环烷基、C1-4亚烷基C3-6杂环烷基、OH、OC1-6烷基、NR9R10和C1-4亚烷基NR9R10，其中所有可用的氢原子均任选地被氟原子取代。
13.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中，Q选自C＝N和N＝C并且任选地被R5c取代，且每个R5c独立地选自F、C1-4烷基、C3-6环烷基、C3-6杂环烷基、C1-4亚烷基C3-6环烷基、C1-4亚烷基C3-6杂环烷基、OH、OC1-6烷基、NR9R10和C1-4亚烷基NR9R10，其中所有可用的氢原子均任选地被氟原子取代。
14.根据权利要求7和11至13所述的化合物，其中，R9和R10各自独立地选自H和C1-4烷基，其中所述C1-4烷基基团中所有可用的氢原子均任选地被氟原子取代。
15.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中，Q为任选地被NR4中断的C1-3亚烷基，其中R4选自H和C1-4烷基，其中所述C1-4烷基基团中所有可用的氢原子均任选地被氟原子取代。
16.根据权利要求1至6、12和13中任一项所述的化合物，其中Q为未取代的。
17.根据权利要求1至13中任一项所述的化合物，其中Q被R5中的一个或两个取代。
18.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物，其中，Q为C1-3亚烷基并且任选地在一个碳原子上被R5a和R5b双取代，并且R5a与R5b连接，从而与它们之间的氮原子一起形成3至6元饱和或不饱和环，该环任选地包含一个选自N、NH、NC1-6烷基、O、S、S(O)和SO2的额外的杂部分，并且任选地被卤素和C1-4烷基中的一个或多个取代，其中所述C1-4烷基基团中所有可用的氢原子均任选地被氟原子取代。
19.根据权利要求1至18中任一项所述的化合物，其中，X2和X3中的一个为N，另一个为CR2。
20.根据权利要求1至18中任一项所述的化合物，其中，X2和X3均为CR2。
21.根据权利要求1至20中任一项所述的化合物，其中，每个R2独立地选自H、F、Cl和C1-4烷基，其中所述C1-4烷基基团中所有可用的氢原子均任选地被氟原子取代。
22.根据权利要求19或权利要求20所述的化合物，其中，每个R2独立地选自H和F。
23.根据权利要求1至18中任一项所述的化合物，其中，X2和X3均为CH。
24.根据权利要求1至23中任一项所述的化合物，其中，R4和R5独立地选自H、F和Cl。
25.根据权利要求1至24中任一项所述的化合物，其中，X4为N，且X5为CR3。<...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.式(i)的化合物或其对映异构体，或其药学上可接受的盐、溶剂合物和/或前药，
2.根据权利要求1所述的化合物，其中，x1为n。
3.根据权利要求1所述的化合物，其中，x1为cr1。
4.根据权利要求3所述的化合物，其中，r1选自h、f、cl和c1-4烷基、or6、nr7r8、c1-4亚烷基nr7r8和c1-4烷基，其中所有可用的氢原子均任选地被氟原子取代。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中，q为c1-3亚烷基，并且任选地被r5中的一至三个取代。
6.根据权利要求4所述的化合物，其中，q为ch2或ch2ch2，并且任选地被r5中的一个或两个取代。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物，其中，每个r5独立地选自＝o、f、cl、c1-4烷基、c3-6环烷基、c3-6杂环烷基、c1-4亚烷基c3-6环烷基、c1-4亚烷基c3-6杂环烷基、oh、oc1-4烷基、nr9r10和c1-4亚烷基nr9r10，其中所有可用的氢原子均任选地被氟原子取代。
8.根据权利要求7所述的化合物，其中，q被一个r5取代，且r5为＝o。
9.根据权利要求7所述的化合物，其中，每个r5独立地选自f、cl、oh、c1-4烷基、oc1-4烷基和nr9r10，其中所有可用的氢原子均任选地被氟原子取代。
10.根据权利要求7所述的化合物，其中，一个r5选自c3-6环烷基、c3-6杂环烷基、c1-2亚烷基c3-6环烷基和c1-2亚烷基c3-6杂环烷基，其中所有可用的氢原子均任选地被氟原子取代。
11.根据权利要求7所述的化合物，其中，一个r5选自nr9r10和c1-4亚烷基nr9r10，其中所有可用的氢原子均任选地被氟原子取代。
12.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中，q为任选地被r5c中的一个或两个取代的c2-4亚烯基，且每个r5c独立地选自f、c1-4烷基、c3-6环烷基、c3-6杂环烷基、c1-4亚烷基c3-6环烷基、c1-4亚烷基c3-6杂环烷基、oh、oc1-6烷基、nr9r10和c1-4亚烷基nr9r10，其中所有可用的氢原子均任选地被氟原子取代。
13.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中，q选自c＝n和n＝c并且任选地被r5c取代，且每个r5c独立地选自f、c1-4烷基、c3-6环烷基、c3-6杂环烷基、c1-4亚烷基c3-6环烷基、c1-4亚烷基c3-6杂环烷基、oh、oc1-6烷基、nr9r10和c1-4亚烷基nr9r10，其中所有可用的氢原子均任选地被氟原子取代。
14.根据权利要求7和11至13所述的化合物，其中，r9和r10各自独立地选自h和c1-4烷基，其中所述c1-4烷基基团中所有可用的氢原子均任选地被氟原子取代。
15.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中，q为任选地被nr4中断的c1-3亚烷基，其中r4选自h和c1-4烷基，其中所述c1-4烷基基团中所有可用的氢原子均任选地被氟原子取代。
16.根据权利要求1至6、12和13中任一项所述的化合物，其中q为未取代的。
17.根据权利要求1至13中任一项所述的化合物，其中q被r5中的一个或两个取代。
18.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物，其中，q为c1-3亚烷基并且任选地在一个碳原子上被r5a和r5b双取代，并且r5a与r5b连接，从而与它们之间的氮原子一起形成3至6元饱和或不饱和环，该环任选地包含一个选自n、nh、nc1-6烷基、o、s、s(o)和so2的额外的杂部分，并且任选地被卤素和c1-4烷基中的一个或多个取代，其中所述c1-4烷基基团中所有可用的氢原子均任选地被氟原子取代。
19.根据权利要求1至18中任一项所述的化合物，其中，x2和x3中的一个为n，另一个为cr2。
20.根据权利要求1至18中任一项所述的化合物，其中，x2和x3均为cr2。
21.根据权利要求1至20中任一项所述的化合物，其中，每个r2独立地选自h、f、cl和c1-4烷基，其中所述c1-4烷基基团中所有可用的氢原子均任选地被氟原子取代。
22.根据权利要求19或权利要求20所述的化合物，其中，每个r2独立地选自h和f。
23.根据权利要求1至18中任一项所述的化合物，其中，x2和x3均为ch。
24.根据权利要求1至23中任一项所述的化合物，其中，r4和r5独立地选自h、f和cl。
25.根据权利要求1至24中任一项所述的化合物，其中，x4为n，且x5为cr3。
26.根据权利要求1至24中任一项所述的化合物，其中，r3为f。
27.根据权利要求1至26中任一项所述的化合物，其中，cy1为c6-10芳基，并且cy1为未取代的，或被r9中的一个或多个取代，或被z-cy2取代，或被z-cy2和r11中的一个或多个取代。
28.根据权利要求27所述的化合物，其中，cy1为c6-10芳基，并且cy1为苯基。
29.根据权利要求1至26中任一项所述的化合物，其中，cy1为双环c9-11芳基，其中芳基与杂环烷基稠合，并且cy1为未取代的，或被r11中的一个或多个取代，或被z-cy2取代，或被z-cy2和r11中的一个或多个取代。
30.根据权利要求29所述的化合物，其中，cy1选自吲哚啉基、二氢苯并呋喃基、二氢苯并噻吩基、苯并呋喃酮基、1,1-二氧代-二氢苯并噻吩基、苯并二氧杂环戊烷基、苯并二氧杂环己烷基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、1-氧代-四氢异喹啉基、1-氧代-四氢喹啉基、二氢苯并二氧杂环庚三烯基、苯并噁嗪基、异苯并二氢吡喃基、苯并二氢吡喃基、苯并二氢吡喃酮基、异苯并吡喃基、苯并吡喃基和苯并吡喃酮基。
31.根据权利要求29所述的化合物，其中，cy1选自：
32.根据权利要求1至26中任一项所述的化合物，其中，cy1为三环c11-17芳基，其中芳基基团与一个或两个杂环烷基基团稠合和/或螺稠合，并且cy1为未取代的，或被r11中的一个或多个取代，或被z-cy2取代，或被z-cy2和r11中的一个或多个取代。
33.根据权利要求32所述的化合物，其中，cy1为苯并稠合的螺三环c11-16芳基。
34.根据权利要求33所述的化合物，其中，cy1选自：
35.根据权利要求1至26中任一项所述的化合物，其中，cy1为c5-6杂芳基，并且cy1为未取代的，或被r11中的一个或多个取代，或被z-cy2取代，或被z-cy2和r11中的一个或多个取代。
36.根据权利要求35所述的化合物，其中，cy1选自吡咯基、咪唑基、噁唑基、吡唑基、噻唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基和嘧啶基。
37.根据权利要求36所述的化合物，其中，cy1为吡啶基。
38.根据权利要求1至26中任一项所述的化合物，其中，cy1为双环c9-11杂芳基，并且cy1为未取代的，或被r11中的一个或多个取代，或被z-cy2取代，或被z-cy2和r11中的一个或多个取代。
39.根据权利要求38所述的化合物，其中，cy1选自苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并二氧杂环戊烷基、喹啉基和异喹啉基。
40.根据权利要求38所述的化合物，其中，cy1为其中表示cy1与分子其余部分的连接点，并且所述cy1为未取代的，或被r11中的一个或多个取代，或被z-cy2取代，并且其中r11a选自h、r11和z-cy2。
41.根据权利要求1至40中任一项所述的化合物，其中，每个r11独立地选自f、cl、＝o、cn、no2、c1-4烷基、or12、c(o)r12、co2r12、p(o)r12r13、p(o)(or12)(or13)、sr12、sor12、so2r12、s(o)(＝nr13)r12、so2nr12r13、sir14r14ar14b、c1-6亚烷基or12、oc1-6亚烷基or12、c1-6亚烷基nr12ar13a、oc1-4亚烷基nr12r13、nr13ac1-4亚烷基nr12r13、nr13ac1-4亚烷基or12、nr12ar13a、nr13acor12、nr13aco2r12和nr13aso2r12和nr13aso2r12、c3-7环烷基、c3-7杂环烷基、c1-4亚烷基c3-7环烷基和c1-4亚烷基c3-7杂环烷基，后四个基团任选地被r15中的一至三个取代，其中所述c1-4烷基基团中所有可用的氢原子均任选地被氟原子取代。
42.根据权利要求41所述的化合物，其中，一至三个r11选自f、cl、cn、ch3、ch2ch3、ch(ch3)2、ch2ch2ch3、ch2ch2ch2ch3、cf2h、cf3、cfh2、ch2cf2h、ch2cf2h、ch2ch2f2h、ch2ch2ch2f2h和ch(ch3)32。
43.根据权利要求42所述的化合物，其中，每个r11独立地选自cf2h、ch2cf2h、ch2cf2h、ch2ch2f2h和ch2ch2ch2f2h。
44.根据权利要求43所述的化合物，其中，一至三个r11为f。
45.根据权利要求41所述的化合物，其中，每个r11独立地选自f、cl、cn、no2、ch3、ch2ch3、ch(ch3)2、or12、c(o)r12、co2r12、p(o)r12r13、p(o)(or12)(or13)、sr12、sor12、so2r12、s(o)(＝nr13)r12、so2nr12r13、sir14r14ar14b、c1-6亚烷基or12、oc1-6亚烷基or13、c1-6亚烷基nr12r13、oc1-6亚烷基nr12ar13a、nr13ac1-6亚烷基nr12r13、nr13ac1-6亚烷基or12、nr12ar13a、nr13acor12、nr13aco2r12、nr13aso2r12、c3-7环烷基、c3-7杂环烷基、c1-4亚烷基c3-7环烷基和c1-4亚烷基c3-7杂环烷基，后四个基团任选地被r15中的一至三个取代，其中所述c1-4烷基基团中所有可用的氢原子均任选地被氟原子取代。
46.根据权利要求45所述的化合物，其中，一个或两个r11选自c1-4亚烷基nr12ar13a、nr12ar13a、nr13acor12、nr13aso2r12、nr13ac1-4亚烷基nr12r13、c3-7环烷基、c3-7杂环烷基、c1-4亚烷基c3-7环烷基和c1-4亚烷基c3-7杂环烷基，后四个基团任选地被r15中的一至四个取代，其中所述c1-4烷基基团中所有可用的氢原子均任选地被氟原子取代。
47.根据权利要求46所述的化合物，其中，一个r11为so2nr12r13。
48.根据权利要求46所述的化合物，其中，一个或两个r11选自c1-4亚烷基nr12ar13a、nr12ar13a和nr13c1-6亚烷基nr12r13，其中所述c1-4烷基基团中所有可用的氢原子均任选地被氟原子取代。
49.根据权利要求48所述的化合物，其中，r11中的一个为nr12ar13a，其中r12a选自h和c1-4烷基，其中c1-4烷基任选地被r17中的一至三个取代，且r13a选自h和c1-4烷基，其中所述c1-4烷基基团中所有可用的氢原子均任选地被氟原子取代。
50.根据权利要求48所述的化合物，其中，r11中的一个为c1-4亚烷基nr12ar13a，并且其中r12a选自h和c1-4烷基，其中c1-4烷基任选地被r17中的一至三个取代，且r13a选自h和c1-4烷基，其中所有可用的氢原子均任选地被氟原子取代。
51.根据权利要求50所述的化合物，其中，r11选自ch2n(ch2ch3)2、c(ch3)2nh2、ch2n(ch3)2、ch2ch2n(ch3)2和ch2n(ch3)2和ch2n(ch3)2，其中所有可用的氢原子均任选地被氟原子取代。
52.根据权利要求51所述的化合物，其中，r11为ch2n(ch3)2。
53.根据权利要求48所述的化合物，其中，r11中的一个为c1-4亚烷基nr12ar13a，并且其中r12a选自c1-6亚烷基or16和c1-6亚烷基nr16ar16b，并且r12a中的所有亚烷基基团任选地被r17中的一至三个取代，其中所有可用的氢原子均任选地被氟原子取代。
54.根据权利要求48所述的化合物，其中，r11中的一个为c1-4亚烷基nr12ar13a，并且其中r12a选自c1-4亚烷基or16和c1-4亚烷基nr16ar16b，且r13a选自h和c1-4烷基，并且r12a中的所有亚烷基基团任选地被r15中的一至三个取代，其中所有可用的氢原子均任选地被氟原子取代。
55.根据权利要求48所述的化合物，其中，r11中的一个为c1-4亚烷基nr12ar13a，并且其中r12a选自c1-4亚烷基or16和c1-4亚烷基nr16ar16b，r13a选自h和c1-4烷基，并且r16、r16a和r16b独立地选自h和c1-4烷基，其中所有可用的氢原子均任选地被氟原子取代。
56.根据权利要求55所述的化合物，其中，r11中的一个选自c1-4亚烷基nh(c1-6亚烷基oh)、c1-4亚烷基nch3(c1-6亚烷基oh)、c1-4亚烷基nh(c1-6亚烷基och3)、c1-4亚烷基nch3(c1-6亚烷基och3)。
57.根据权利要求48所述的化合物，其中，r11中的一个选自c1-4亚烷基nr12ar13a，并且其中r12a为c1-6亚烷基c3-7杂环烷基，且r13a选自h和c1-4烷基，其中所有可用的氢原子均任选地被氟原子取代。
58.根据权利要求46所述的化合物，其中，r11中的一个或两个选自c3-7环烷基、c3-7杂环烷基、c1-4亚烷基c3-7环烷基和c1-4亚烷基c3-7杂环烷基，它们各自任选地被r15中的一至四个取代，其中所有可用的氢原子均任选地被氟原子取代。
59.根据权利要求58所述的化合物，其中，r11中的一个选自c3-7杂环烷基和c1-4亚烷基c3-7杂环烷基，其各自任选地被r15中的一至四个取代，其中所有可用的氢原子均任选地被氟原子取代。
60.根据权利要求59所述的化合物，其中，r11的c3-7杂环烷基和c1-4亚烷基c3-7杂环烷基中的所述c3-7杂环烷基包含至少一个n原子，其中所有可用的氢原子均任选地被氟原子取代。
61.根据权利要求59所述的化合物，其中，r11的c3-7杂环烷基和c1-4亚烷基c3-7杂环烷基中的所述c3-7杂环烷基选自氮杂环丁烷基、吡咯烷基、吡咯烷-2-酮基、氮杂双环己烷基、氮杂双环庚烷基、哌啶基、哌嗪基和吗啉基，它们各自任选地被r15中的一个或两个取代。
62.根据权利要求58至61中任一项所述的化合物，其中，每个r15独立地选自f、cl、cn、oh、c1-4烷基、oc1-4烷基和nr15ar15b，并且r15a和r15b各自独立地选自h和c1-4烷基，其中所述c1-4烷基基团中所有可用的氢原子均任选地被氟原子取代。
63.根据权利要求62所述的化合物，其中，r15中的一个选自oh和oc1-4烷基，其中所述c1-4烷基基团中所有可用的氢原子均任选地被氟原子取代。
64.根据权利要求41所述的化合物，其中，一至三个r11独立地选自or12、c(o)r12、co2r12、sr12、so2r12、s(o)(＝nr13)r12、c1-4亚烷基or12、oc1-4亚烷基or12、nr11c1-4亚烷基or10、nr11cor10和nr11so2r10，并且其中r12选自h、c1-4烷基、c2-4烯基、c2-4炔基、c1-4亚烷基c3-10环烷基、c1-6亚烷基c3-10杂环烷基、c1-6亚烷基or16和c1-6亚烷基nr16ar16b，并且r12的所有烷基、烯基、炔基、亚烷基、杂环烷基和环烷基基团任选地被r15中的一至三个取代，且每个r13独立地选自h和c1-4烷基，其中所有可用的氢原子均任选地被氟原子取代。
65.根据权利要求41所述的化合物，其中，一个或两个r11独立地选自sr12、so2r12、s(o)(＝nr13)r12、nr13acor12和nr13aso2r12，并且r12选自h、ch3、ch2ch3、cf2h、cf3、cfh2、ch2cf2h、ch2cf3、ch(ch3)2、ch2ch(ch3)2、c(ch3)、c1-2亚烷基c3-10环烷基、c1-2亚烷基c3-10杂环烷基、c1-2亚烷基or16、c1-2亚烷基nr16ar16b，并且r12的ch3、ch2ch3、cf2h、cf3、cfh2、ch2cf2h、ch2cf3、ch(ch3)2、ch2ch(ch3)2、c(ch3)、c1-2亚烷基c3-10环烷基、c1-2亚烷基c3-10杂环烷基、c1-2亚烷基or16和c1-2亚烷基nr16ar16b基团任选地被r17中的一至三个取代，且每个r13a独立地选自h和c1-4烷基，其中所有可用的氢原子均任选地被氟原子取代。
66.根据权利要求41所述的化合物，其中，一个或两个r11独立地选自or12、c(o)r12、co2r12、c1-4亚烷基or12、oc1-4亚烷基or12和nr13ac1-4亚烷基or12，并且r12选自h、ch3、ch2ch3、cf2h、cf3、cfh2、ch2cf2h、ch2cf3、ch2ch2f2h、ch2ch2ch2f2h、ch(ch3)2、ch2ch(ch3)2和c(ch3)3，并且r12中的ch3、ch2ch3、cf2h、cf3、cfh2、ch2cf2h、ch2cf3、ch2ch2f2h、ch2ch2ch2f2h、ch(ch3)2、ch2ch(ch3)2和c(ch3)3任选地被r17中的一至三个取代，且每个r13a独立地选自h和c1-4烷基。
67.根据权利要求41所述的化合物，其中，一个r11选自or12、c1-4亚烷基or12和oc1-4亚烷基or12，并且r12选自c1-2亚烷基c3-10环烷基、c1-2亚烷基c3-10杂环烷基、c1-2亚烷基or16和c1-2亚烷基nr16ar16b，并且r12中的亚烷基和环烷基基团任选地被r17中的一至三个取代，其中所有可用的氢原子均任选地被氟原子取代。
68.根据权利要求41所述的化合物，其中，一个或两个r11选自c(o)r12和co2r12，且r12选自h、ch3、ch2ch3、cf2h、cf3、cfh2、ch2cf2h、ch2cf3、ch(ch3)2、ch2ch(ch3)2和c(ch3)3，其各自任选地被r17中的一至三个取代。
69.根据权利要求64至68中任一项所述的化合物，其中，每个r17独立地选自f、cl、cn、c1-4烷基和nr17ar17b，并且r17a和r17b独立地选自h和c1-4烷基，其中所述c1-4烷基基团中所有可用的氢原子均任选地被氟原子取代。
70.根据权利要求41或45所述的化合物，其中，r14、r14a和r14b独立地选自or19、c1-4烷基、c3-11环烷基、c3-10杂环烷基、c1-4亚烷基c3-10环烷基和c1-4亚烷基c3-10杂环烷基，其中所有可用的氢原子均任选地被氟原子取代。
71.根据权利要求70所述的化合物，其中，r14、r14a和r14b中的一个为or19，而r14、r14a和r14b中的另外两个独立地选自c1-4烷基、c3-11环烷基、c3-10杂环烷基、c1-4亚烷基c3-10环烷基和c1-4亚烷基c3-10杂环烷基，其中所有可用的氢原子均任选地被氟原子取代。
72.根据权利要求59或权利要求60所述的化合物，其中，r19选自h、c1-4烷基、c3-11环烷基、c3-10杂环烷基、c1-4亚烷基c3-10环烷基、c1-4亚烷基c3-10杂环烷基、c1-4亚烷基or20和c1-4亚烷基nr20r21，其中所有可用的氢原子均任选地被氟原子取代。
73.根据权利要求72所述的化合物，其中，r19选自h和c1-4烷基，其中所述c1-4烷基基团中所有可用的氢原子均任选地被氟原子取代。
74.根据权利要求72所述的化合物，其中，r20和r21独立地选自h和c1-4烷基，其中所述c1-4烷基基团中所有可用的氢原子均任选地被氟原子取代。
75.根据权利要求1至26中任一项所述的化合物，其中，cy1为被z-cy2和r11中的一个或两个取代的苯基、吡咯或吡啶基，而r11如权利要求41至68中任一项所定义。
76.根据权利要求75所述的化合物，其中，cy1为被z-cy2和r11中的一个或两个取代的苯基、吡咯或吡啶基，并且至少一个r11为f。
77.根据权利要求76所述的化合物，其中，cy1为被z-cy2和r11中的一个或两个取代的苯基，并且至少一个r11为f。
78.根据权利要求75所述的化合物，其中，cy1为被r11中的一个或两个取代的苯基、吡咯或吡啶基，并且...
【专利技术属性】
技术研发人员：A·周，M·艾萨克，B·约瑟夫，R·劳弗尔，G·波达，M·普拉克施，D·尤林，I·沃森，B·威尔逊，T·辛，
申请(专利权)人：安大略省癌症研究所OICR，
类型：发明
国别省市：
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。