一种钠钾镁钙葡萄糖注射液组合物及其制备方法技术

本发明专利技术涉及一种钠钾镁钙葡萄糖注射液组合物及其制备方法。具体而言，本发明专利技术涉及一种以氯化钠、氯化钾、氯化镁、葡萄糖酸钙、枸橼酸钠、醋酸钠、无水葡萄糖为原料制备而成的钠钾镁钙葡萄糖注射液及其制备方法。本发明专利技术的钠钾镁钙葡萄糖注射液为终端灭菌的大容量注射液，该注射液安全、稳定，符合药用制剂的要求。该注射液所含各种离子的摩尔浓度、渗透压及pH值与人体细胞外液接近，可用于循环血量及组织间液减少时的细胞外液补充，代谢性酸中毒的纠正。代谢性酸中毒的纠正。

【技术实现步骤摘要】
一种钠钾镁钙葡萄糖注射液组合物及其制备方法


[0001]本专利技术属于医药
，具体涉及一种钠钾镁钙葡萄糖注射液药物组合物及其制备方法。

技术介绍

[0002]在人体组成成分中，水分约占人体体重的60％。体液平衡对人体具有重要作用，它可以维持人体内环境的稳态。临床上各种创伤、手术及多种疾病都会引起机体体液平衡失调，而严重体液平衡失调会导致机体组织器官、系统功能障碍，甚至休克死亡。因此，晶体溶液应运而生。
[0003]目前临床上用于细胞外液补充液有：生理盐水、林格液、乳酸林格液(含糖和不含糖两种)、醋酸林格液(含糖和不含糖两种)、碳酸氢钠林格液等。在生理盐水和林格液中，由于氯离子浓度较高，此类电解质在大量快速输液时会导致酸中毒。目前临床使用较为广泛的为乳酸林格液，但此类电解质注射液含有较多的乳酸(乳酸根的浓度可高达28mEq/L)，大量输液时会使血液中乳酸值上升，由于乳酸主要在肝脏中代谢，当肝脏机能低下时可导致乳酸代谢障碍，引起高乳酸血症。用醋酸钠代替乳酸钠作为碱化剂的醋酸林格液已出现。醋酸不仅在肝脏中代谢，且醋酸自骨骼肌开始几乎在机体的所有组织中分布。最新一代的林格液为碳酸氢钠林格注射液，是以碳酸氢钠代替醋酸钠和乳酸钠作为碳酸氢根的来源。但是乳酸林格液、醋酸林格液和碳酸氢钠林格液中的钠离子浓度(130mEq/L)均低于血浆中的钠离子浓度，因此，这类电解质在输液时容易引起低钠血症。
[0004]与常规补液相比，钠钾镁钙葡萄糖注射液具有明显的临床治疗优势，其所含各种离子的摩尔浓度(Na+140mEq/L，Mg2+2mEq/L)、渗透压及pH值与人体血浆电解质组成相接近，不增加肝肾代谢的负担，可用于治疗因循环血液量减少所致的休克及手术、外伤、烫伤、大出血等因素所致的组织液减少，用以补充、调整细胞外液。在人体血浆中由于氯离子浓度低于钠离子，与等渗的生理盐水相比，钠钾镁钙葡萄糖注射液中的Na+/Cl
‑
更接近生理比值，可以避免大量补液时发生高氯性代谢性酸中毒及低钠血症。本品中含有镁离子，可避免大量、急速给药时可能出现的低镁血症。此外，加入1％的葡萄糖可以抑制体内低血糖及脂肪代谢分解，有利于血糖和脂肪的代谢平衡，而不会引起高血糖和尿糖排泄。
[0005]常用的钠钾镁钙葡萄糖注射液的参比制剂是日本大冢制药株式会社的“Physio140Injection”，该产品的专利“ZL200710059911.1复方醋酸钠电解质注射液及其制备方法”公开了一种复方醋酸钠电解质注射液的制备方法。该产品的pH值为6.0
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6.1，灭菌条件为110℃40min。经计算，110℃40min灭菌的F0值仅为3.18，不符合我国注射液需采取终端灭菌工艺的要求，无菌保证效果差，不能有效灭杀微生物、热源等，存在非常高的安全隐患。。此外，该专利中亦未描述该制备方法对产品中葡萄糖降解的影响。专利“CN201510042510.X一种钠钾镁钙葡萄糖注射液的制备方法”对照例3中公开了一种钠钾镁钙葡萄糖注射液的制备方法，其中产品的pH值为6.0，灭菌工艺为121℃灭菌12min，得到的产品中葡萄糖的含量为89.1％，杂质5
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羟甲基糠醛含量高达0.162％。可见，当产品pH值为
6.0，采用符合我国注射剂灭菌要求的121℃高温灭菌12min后，葡萄糖降解杂质却大大增加，提高了产品的使用风险。
[0006]因此，本领域普遍认可，为获得符合我国灭菌要求的钠钾镁钙注射液，经终端灭菌工艺的钠钾镁钙葡萄糖注射液的pH值只有在4.0～5.5时，才能保证注射液中葡萄糖的稳定性，因此市面上的同类产品的pH值均在此列。

技术实现思路

[0007]本专利技术提供了一种钠钾镁钙葡萄糖注射液组合物及其制备方法，该注射液含有氯化钠、氯化钾、葡萄糖酸钙、氯化镁、醋酸钠、枸橼酸钠、葡萄糖，所述注射液采取终端灭菌制得，所得钠钾镁钙葡萄糖注射液无菌保障水平高，同时注射液所含各种离子的摩尔浓度、渗透压及pH值与人体血浆电解质组成相接近，可用于循环血量及组织间液减少时的细胞外液补充，代谢性酸中毒的纠正。
[0008]在实施方案中，所述注射液采取终端灭菌制得，其F0值范围选自8＜F0≤27，优选10≤F0≤27，更优选12≤F0≤25。
[0009]在实施方案中，所述注射液的pH值为5.5～7.0，优选pH值为5.9～6.2，更优选pH值为6.0。
[0010]本专利技术中F0值是以嗜热脂肪芽孢杆菌为微生物指示剂，将不同灭菌温度和时间折算到相同灭菌效力的121℃湿热灭菌所相当的时间(分)，当F0值大于8时，即可确认达到可靠的灭菌效果。计算公式如下：
[0011][0012]本专利技术提供的钠钾镁钙葡萄糖注射液组合物，250ml、500ml规格的注射液按以下述重量配比的物质制成：
[0013][0014][0015]本专利技术提供的钠钾镁钙葡萄糖注射液组合物及其制备方法，采用终端灭菌工艺，可以进一步提高灭菌效果，确保钠钾镁钙葡萄糖注射液的无菌性。
[0016]在实施方案中，终端灭菌工艺为过度杀灭法或残存概率法。
[0017]在实施方案中，终端灭菌工艺采用的灭菌温度为121℃，灭菌时间为6～8分钟，优选灭菌时间为8分钟。
[0018]经申请人研究发现，葡萄糖溶液的稳定性与溶液温度和pH值均有关，在弱酸或碱性条件下，葡萄糖容易降解，产生5
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羟甲基糠醛和果糖。而当灭菌工艺采用的灭菌温度过高或灭菌时间过长时，也会导致溶液中葡萄糖的降解。本专利技术所述注射液及其制备方法，克服了现有技术中的技术偏见，当产品的pH值为5.5～7.0时，仍采用121℃高温灭菌6～8分钟，得到的终产品无菌保障水平高，溶液中葡萄糖的稳定性好，降解杂质5
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羟甲基糠醛含量极低，仅产生少量对人体无害的果糖，符合我国注射液相关的工艺和质量要求，适于工业大规模生产和运用。
[0019]本专利技术所述注射液及其制备方法，可同时兼顾葡萄糖的稳定性和注射液的无菌保障水平，还能使得注射液的pH值与人体血浆pH值更接近，从而降低对血管的刺激性，减少过敏反应的发生。
[0020]本专利技术所述的药物组合物及其制备方法，在该pH值和终端灭菌条件下，葡萄糖含量在灭菌后有下降趋势，且所述葡萄糖在灭菌后会降解为果糖，但果糖仍处于较低水平，远小于果糖的使用限度。
[0021]本专利技术提供的钠钾镁钙葡萄糖注射液的制备方法，包括：1)将葡萄糖酸钙、氯化钠、氯化钾、氯化镁、枸橼酸钠、醋酸钠、无水葡萄糖溶于注射用水中；2)用盐酸调节药液pH值；3)过滤后灌装于复合膜袋中；4)终端灭菌。
[0022]进一步地，本专利技术所述制备方法，包括：
[0023]1)采用带搅拌桨的不锈钢配制罐配制，先加入约25％总重量的注射用水，投入处方量的葡萄糖酸钙，搅拌使其溶解；
[0024]2)向配制罐补加注射用水至约90％总重量，冷却至50～60℃，投入其他原料药(氯化钠、氯化钾、氯化镁、枸橼酸钠、醋酸钠、无水葡本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种钠钾镁钙葡萄糖注射液，包含氯化钠、氯化钾、葡萄糖酸钙、氯化镁、醋酸钠、枸橼酸钠、葡萄糖，其特征在于，所述注射液采取终端灭菌制得，其F0值范围选自8＜F0≤27，优选10≤F0≤27，更优选12≤F0≤25；所述注射液的pH值为5.5～7.0，优选pH值为5.9～6.2，更优选pH值为6.0。2.如权利要求1所述的注射液，其特征在于每250ml注射液中含有：氯化钠(NaCl)1.593g、氯化钾(KCl)0.075g、葡萄糖酸钙(C
12
H
22
CaO
14
·
H2O)0.168g、氯化镁(MgCl2·
6H2O)0.051g、醋酸钠(C2H3NaO2·
3H2O)0.851g、枸橼酸钠(C6H5Na3O7·
2H2O)0.147g、无水葡萄糖(C6H
12
O6)2.500g。3.如权利要求1或2所述的注射液，其特征在于终端灭菌工艺采用的灭菌温度为121℃，灭菌时间为6～8分钟，优选灭菌时间为8分钟。4.制备如权利要求1
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3任一项所述注射液的方法，包括：1)将葡萄糖酸钙、氯化钠、氯化钾、氯化镁、枸橼酸钠、醋酸钠、无水葡萄糖溶于注射用水中；2)用盐酸调节药液pH值；3)过滤后灌装于复合膜袋中；4)终端灭菌。5.如权利要求4所述制备方法，其特征在于，终端灭菌工艺采用的灭菌温度为121℃，灭菌时间为6～8分钟，优选灭菌时间为8分钟。6.如权利要求4所述制备方法，其特征在于，终端灭菌工艺的F0值范围选自8＜F0≤27，优选10≤F0≤27，更优选12≤F0≤25。7.如权利要求4所述制备方法，其特征在于，用盐酸...

【专利技术属性】
技术研发人员：柴夫娟，孙琼，周晓丹，董凤，史海贤，刘凯，
申请(专利权)人：江苏恒瑞医药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：