化合物的盐及其晶型制造技术

本发明专利技术涉及化合物的盐及其晶型。更具体地，本发明专利技术属于药学领域，提供了化合物4

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】化合物的盐及其晶型
[0001]相关申请的交叉参考
[0002]本申请要求了于2019年10月14日提交的中国专利申请No.201910973785.3的优先权，将其完整地合并入本文用于所有目的。


[0003]本专利技术属于药学领域，提供了化合物4
‑
氯
‑3‑
(2
‑
(2
‑
((4
‑
((3S，5R)
‑
3，5
‑
二甲基哌嗪
‑1‑
基)苯基)氨基)嘧啶
‑5‑
基)乙基)
‑5‑
甲氧基
‑
N
‑
甲基苯甲酰胺的药学上可接受的盐及其晶型，以及它们的药物组合物、制备方法和应用。

技术介绍

[0004]成纤维细胞生长因子(FGF)已被公认为是许多生理过程中的重要调节物。受体酪氨酸激酶的成纤维细胞生长因子受体家族由四个成员(FGFR1、FGFR2、FGFR3和FGFR4)组成。成纤维细胞生长因子(FGF)及其受体(FGFR)在细胞增殖、细胞分化、细胞迁移、细胞存活、蛋白质合成和血管生成中发挥重要作用。有许多证据表明FGF信号发放与癌症直接相关。FGFR信号发放的失调牵涉在许多癌症中，包括鳞状非小细胞肺癌(鳞状NSCLC)、小细胞肺癌(SCLC)、胃癌、肝癌、乳腺癌、卵巢癌、子宫内膜癌和膀胱癌，例如，已经发现FGFR1在22％的鳞状NSCLC中扩增，FGFR2扩增已经在高达10％的胃癌中被报道，已经在约50
‑
60％的非肌层浸润和17％的高度恶性膀胱癌中发现了FGFR3突变。因此，抑制FGFR的活性可以用来治疗增殖性疾病，例如癌症。
[0005]PCT专利申请WO2014/139465A1首次公开了化合物4
‑
氯
‑3‑
(2
‑
(2
‑
((4
‑
((3S，5R)
‑
3，5
‑
二甲基哌嗪
‑1‑
基)苯基)氨基)嘧啶
‑5‑
基)乙基)
‑5‑
甲氧基
‑
N
‑
甲基苯甲酰胺(即，WO2014/139465A1中的化合物78)及其制备方法。该化合物的结构如下：
[0006][0007]研究表明，化合物4
‑
氯
‑3‑
(2
‑
(2
‑
((4
‑
((3S，5R)
‑
3，5
‑
二甲基哌嗪
‑1‑
基)苯基)氨基)嘧啶
‑5‑
基)乙基)
‑5‑
甲氧基
‑
N
‑
甲基苯甲酰胺可有效抑制FGFR活性，因此可用于预防和治疗对抑制FGFR活性有响应的疾病，例如癌症。
[0008]很多化合物能够以多种晶体形式存在，也可以以无定形形式存在。但是，针对给定的化合物，很难预测：(1)该化合物是否存在多晶型现象；(2)如何制得未知的晶型；(3)这些晶型的性质是怎样的，例如稳定性、溶解度、流动性、药代动力学参数和体内生物利用度等会因为晶型的不同而有差异。参见J.Bernstein
″
Polymorphism in Molecular Crystals
″
，Oxford University Press，(2002)。
[0009]通过成盐不会改变化合物本身的生物活性，但是可以改变化合物的理化性质。针
对给定的化合物，很难预测该化合物的哪些盐具有比游离化合物更好的理化性质，鉴于晶体形成和晶体性质的不可预测性，更无法进一步预测哪些盐能形成具有有利性质的晶型。
[0010]由于固体的特性取决于化合物本身及固体的微观结构，因此，化合物的不同固体形式经常表现出不同的理化性质以及不同的生物药剂学性质。理化性质以及生物药剂学性质的差异可以通过多种技术手段来测定，并且最终可以用来区分这些不同的固体形态。例如，物理性质如溶解度、稳定性等以及生物药剂学性质如C
max
、T
max
、生物利用度等的差异在描述化合物的固体形态时很重要。
[0011]因此，在化合物4
‑
氯
‑3‑
(2
‑
(2
‑
((4
‑
((3S，5R)
‑
3，5
‑
二甲基哌嗪
‑1‑
基)苯基)氨基)嘧啶
‑5‑
基)乙基)
‑5‑
甲氧基
‑
N
‑
甲基苯甲酰胺的开发中，需要研究该化合物的盐及其结晶形式。
[0012]专利技术概述
[0013]经过大量探索研究，专利技术人发现化合物4
‑
氯
‑3‑
(2
‑
(2
‑
((4
‑
((3S，5R)
‑
3，5
‑
二甲基哌嗪
‑1‑
基)苯基)氨基)嘧啶
‑5‑
基)乙基)
‑5‑
甲氧基
‑
N
‑
甲基苯甲酰胺(在本申请的上下文中也称为“化合物78”)可以被制备成多种药学上可接受的盐，其化学结构例如如式A所示。与游离形式的化合物78相比，式A的盐(例如半酒石酸盐)的溶解度明显增加，有利于改善化合物78的药物动力学性质，提高该化合物在体内的生物利用度。专利技术人还发现式A的盐可以存在不同的晶型，并且可以与某些溶剂形成溶剂合物。专利技术人对式A的盐的多晶型进行了大量研究，确定并制备得到了符合药用需求的晶型。基于这些研究，本专利技术提供了如式A所示的化合物78的药学上可接受的盐及其多种晶型，例如晶型A
‑
III、晶型B
‑
II、晶型B
‑
III和晶型C
‑
I。
[0014]一方面，本专利技术提供了4
‑
氯
‑3‑
(2
‑
(2
‑
((4
‑
((3S，5R)
‑
3，5
‑
二甲基哌嗪
‑1‑
基)苯基)氨基)嘧啶
‑5‑
基)乙基)
‑5‑
甲氧基
‑
N
‑
甲基苯甲酰胺的药学上可接受的盐，其如式A所示：
[0015][0016]其中，n为0.5或1；且M为药学上可接受的酸。
[0017]在一个实施方案中，本专利技术提供了式A的盐，其中M为盐酸、酒石酸或对甲苯磺酸。
[0018]在另一个实施方案中，本专利技术提供了式A的盐，其中n为1且本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.式A的盐：其中，n为0.5或1；且M为药学上可接受的酸。2.根据权利要求1所述的式A的盐，其中M为盐酸、酒石酸或对甲苯磺酸。3.根据权利要求2所述的式A的盐，其中n为1且M为盐酸；n为0.5且M为酒石酸；或者n为1且M为对甲苯磺酸。4.根据权利要求3所述的式A的盐，其中n为1且M为盐酸，并且是晶型A
‑
III，其具有X
‑
射线粉末衍射特征性衍射角(2θ)5.8
±
0.2
°
、6.2
±
0.2
°
、12.3
±
0.2
°
、13.3
±
0.2
°
、23.1
±
0.2
°
和24.1
±
0.2
°
；优选地，所述的晶型A
‑
III具有X
‑
射线粉末衍射特征性衍射角(2θ)5.8
±
0.2
°
、6.2
±
0.2
°
、10.3
±
0.2
°
、12.3
±
0.2
°
、13.3
±
0.2
°
、15.0
±
0.2
°
、16.2
±
0.2
°
、22.2
±
0.2
°
、23.1
±
0.2
°
、24.1
±
0.2
°
和26.4
±
0.2
°
；更优选地；所述的晶型A
‑
III具有X
‑
射线粉末衍射特征性衍射角(2θ)5.8
±
0.2
°
、6.2
±
0.2
°
、10.3
±
0.2
°
、12.3
±
0.2
°
、13.3
±
0.2
°
、15.0
±
0.2
°
、15.8
±
0.2
°
、16.2
±
0.2
°
、18.3
±
0.2
°
、18.5
±
0.2
°
、20.2
±
0.2
°
、22.2
±
0.2
°
、23.1
±
0.2
°
、24.1
±
0.2
°
、26.4
±
0.2
°
、27.1
±
0.2
°
和27.8
±
0.2
°
；进一步优选地，所述的晶型A
‑
III具有X
‑
射线粉末衍射特征性衍射角(2θ)5.8
±
0.2
°
、6.2
±
0.2
°
、7.9
±
0.2
°
、10.3
±
0.2
°
、12.3
±
0.2
°
、13.3
±
0.2
°
、15.0
±
0.2
°
、15.8
±
0.2
°
、16.2
±
0.2
°
、16.8
±
0.2
°
、17.4
±
0.2
°
、18.3
±
0.2
°
、18.5
±
0.2
°
、19.6
±
0.2
°
、20.2
±
0.2
°
、21.0
±
0.2
°
、22.2
±
0.2
°
、23.1
±
0.2
°
、24.1
±
0.2
°
、24.8
±
0.2
°
、26.4
±
0.2
°
、27.1
±
0.2
°
和27.8
±
0.2
°
；最优选地，所述的晶型A
‑
III具有如图1所示的X
‑
射线粉末衍射谱图。5.根据权利要求4所述的式A的盐，其中所述的晶型A
‑
III的差示扫描量热曲线在约290.2
‑
295.4℃具有吸热峰。6.根据权利要求3所述的式A的盐，其中n为0.5且M为酒石酸，并且是晶型B
‑
II，其具有X
‑
射线粉末衍射特征性衍射角(2θ)7.5
±
0.2
°
、11.3
±
0.2
°
、13.9
±
0.2
°
、15.1
±
0.2
°
、18.0
±
0.2
°
和20.6
±
0.2
°
；优选地，所述的晶型B
‑
II具有X
‑
射线粉末衍射特征性衍射角(2θ)3.8
±
0.2
°
、7.5
±
0.2
°
、11.3
±
0.2
°
、13.9
±
0.2
°
、15.1
±
0.2
°
、15.7
±
0.2
°
、18.0
±
0.2
°
、19.8
±
0.2
°
、20.6
±
0.2
°
、21.7
±
0.2
°
和23.0
±
0.2
°
；更优选地，所述的晶型B
‑
II具有X
‑
射线粉末衍射特征性衍射角(2θ)3.8
±
0.2
°
、7.5
±
0.2
°
、10.1
±
0.2
°
、11.3
±
0.2
°
、13.4
±
0.2
°
、13.9
±
0.2
°
、15.1
±
0.2
°
、15.7
±
0.2
°
、18.0
±
0.2
°
、19.8
±
0.2
°
、20.6
±
0.2
°
、21.7
±
0.2
°
、23.0
±
0.2
°
、25.1
±
0.2
°
和27.8
±
0.2
°
；进一步优选地，所述的晶型B
‑
II具有X
‑
射线粉末衍射特征性衍射角(2θ)3.8
±
0.2
°
、
7.5
±
0.2
°
、10.1
±
0.2
°
、11.3
±
0.2
°
、11.8
±
0.2
°
、13.1
±
0.2
°
、13.4
±
0.2
°
、13.9
±
0.2
°
、15.1
±
0.2
°
、15.7
±
0.2
°
、18.0
±
0.2
°
、19.8
±
0.2
°
、20.6
±
0.2
°
、21.1
±
0.2
°
、21.7
±
0.2
°
、23.0
±
0.2
°
、25.1
±
0.2
°
和27.8
±
0.2
°
；最优选地，所述的晶型B
‑
II具有如图4所示的X
‑
射线粉末衍射谱图。7.根据权利要求6所述的式A的盐，其中所述的晶型B
‑
II的差示扫描量热曲线在约54.8
‑
92.2℃、166.9
‑
174.4℃和263.3
‑
265.3℃具有吸热峰，并且在约194.2
‑
202.7℃具有放热峰。8.根据权利要求6至7中任意一项所述的式A的盐，其中所述的晶型B
‑
II具有如图6所示的热重分析曲线，其显示在30
‑
100℃区间有约4.3％失重。9.根据权利要求3所述的式A的盐，其中n为0.5且M为酒石酸，并且是晶型B
‑
III，其具有X
‑
射线粉末衍射特征性衍射角(2θ)13.1
±
0.2
°
、14.6
±
0.2
°
、18.3
±
0.2
°
、18.9
±
0.2
°
、19.4
±
0.2
°
和26.3
±
0.2
°
；优选地，所述的晶型B
‑
III具有X
‑
射线粉末衍射特征性衍射角(2θ)12.4
±
0.2
°
、13.1
±
0.2
°
、13.7
±
0.2
°
、14.6
±
0.2
°
、16.5
±
0.2
°
、18.3
±
0.2
°
、18.9
±
0.2
°
、19.4
±
0.2
°
、21.4
±
0.2
°
、22.6
±
0.2
°
、23.7
±
0.2
°
和26.3
±
0.2
°
；更优选地，所述的晶型B
‑
III具有X
‑
射线粉末衍射特征性衍射角(2θ)7.6
±
0.2
°
、8.9
±
0.2
°
、10.0
±
0.2
°
、11.0
±
0.2
°
、12.4
±
0.2
°
、13.1
±
0.2
°
、13.4
±
0.2
°
、13.7
±
0.2
°
、14.6
±
0.2
°
、15.9
±
0.2
°
、16.5
±
0.2
°
、18.3
±
0.2
°
、18.9
±
0.2
°
、19.4
±
0.2
°
、21.4
±
0.2
°
、22.6
±
0.2
°
、23.7
±
0.2
°
和26.3
±
0.2
°
；进一步优选地，所述的晶型B
‑
III具有X
‑
射线粉末衍射特征性衍射角(2θ)7.6
±
0.2
°
、8.9
±
0.2
°
、10.0
±
0.2
°
、11.0
±
0.2
°
、12.4
±
0.2
°
、13.1
±
0.2
°
、13.4
±
0.2
°
、13.7
±
0.2
°
、14.6
±
0.2
°
、15.9
±
0.2
°
、16.5
±
0.2
°
、17.2
±
0.2
°
、18.3
±
0.2
°
、18.9
±
0.2
°
、19.4
±
0.2
°
、19.6
±
0.2
°
、21.4
±
0.2
°
、22.6
±
0.2
°
、23.7
±
0.2
°
、24.6
±
0.2
°
、26.3
±
0.2
°
、27.6
±
0.2
°
和29.2
±
0.2
°
；最优选地，所述的晶型B
‑
III具有如图7所示的X
‑
射线粉末衍射谱图。10.根据权利要求9所述的式A的盐，其中所述的晶型B
‑
III的差示扫描量热曲线在约269.2
‑
271.3℃具有吸热峰。11.根据权利要求9至10中任意一项所述的式A的盐，其中所述的晶型B
‑
III具有如图9所示的热重分析曲线。12.根据权利要求3所述的式A的盐，其中n为1且M为对甲苯磺酸，并且是晶型C
‑
I，其具有X
‑
射线粉末衍射特征性衍射角(2θ)7.8
±
0.2
°
、11.1
±
0.2
°
、11.7
±
0.2
°
、16.6
±
0.2
°
、17.9
±
0.2
°
、18.2
±
0.2
°
、19.2
±
0.2
°
和24.0
±
0.2
°
；优选地，所述的晶型C
‑
I具有X
‑
射线粉末衍射特征性衍射角(2θ)5.5
±
0.2
°
、7.8
±
0.2
°
、9.7
±
0.2
°
、11.1
±
0.2
°
、11.7
±
0.2
°
、13.8
±
0.2
°<...

【专利技术属性】
技术研发人员：李文姬，冯玲，
申请(专利权)人：和记黄埔医药上海有限公司，
类型：发明
国别省市：