编码HPV多肽和IL-2的痘病毒与抗PD-L1抗体的组合制造技术

本发明专利技术涉及用于治疗HPV

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】编码HPV多肽和IL
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2的痘病毒与抗PD
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L1抗体的组合


[0001]本专利技术涉及a)编码至少人乳头瘤病毒(HPV)E6和E7多肽和免疫刺激性细胞因子的痘病毒载体，和b)抗PD
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L1抗体或其抗原结合片段的组合，用于治疗HPV
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阳性的癌症，其中在第一次施用所述抗PD
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L1抗体前5至10天进行所述痘病毒的第一次施用，以及进行所述痘病毒和抗PD
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L1抗体的后续施用。
[0002]专利技术背景
[0003]人乳头瘤病毒(HPV)是最常见诊断的性传播感染。它与尖锐湿疣、生殖器(宫颈、阴道、外阴、阴茎、肛门)鳞状上皮内病变和恶性肿瘤以及头颈部鳞状细胞癌(SCCHN) 有关。
[0004]HPV是一种大约有7900个碱基对的小脱氧核糖核酸(DNA)病毒。HPV基因组编码与病毒基因调控和细胞转化相关的六个早期(E)蛋白的DNA序列，两种形成病毒外壳的晚期蛋白，以及称为长控制区(long control region)或上游调控区(upstream regulatoryregion)的调控DNA序列区域(Palefsky J.M.and Holly E.A.,Cancer Epidemiol BiomarkersPrev.(1995)4(4):415
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428)。
[0005]HPV基因型根据其恶性潜能可大致分为“高风险”(16、18、31、33、35、39、45、 51、52、56、58、59和68)和“低风险”(6、11、40、42、43、44、53、54、61、72、73 和81)。16型和18型是癌症中最常见的HPV类型，其中例如在大约50％的宫颈癌患者中发现16型。除了引起宫颈癌外，HPV还与肛门癌和阴茎癌有关。感染高危(致癌)HPV 亚型：HPV
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16基因型，同时也感染HPV
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18、31或33型的患者，患口腔癌和口咽癌的风险增加了约2至3倍。HPV相关肿瘤主要出现在舌根或扁桃体区域，尽管在其它部位的小部分肿瘤也是HPV
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阳性。目前还不清楚为什么口咽部比其他部位更易感HPV。
[0006]对已发表的临床试验的综述，无论是单臂临床试验还是随机临床试验，都证明HPV 阳性范围为口咽癌的20
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60％(Ihloff A.S.et al.,Oral Oncol.(2010)46(10):705
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711)。
[0007]不仅高风险HPV感染与各种癌症相关，而且还已知其参与HPV
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阳性癌症的致癌作用。特别是，研究表明高危HPV感染是SCCHN发展的独立危险因素，并且需要与例如吸烟或酗酒的传统危险因素一起考虑(D'Souza G.et al.,The New England journal ofMedicine.(2007)356(19):1944
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1956)。
[0008]连接HPV感染与癌变的机制已被证明与两种病毒蛋白E6和E7有关。E6和E7被描述为癌蛋白，因为它们具有通过抑制关键调控因子来破坏受感染细胞正常复制控制的能力。E6癌蛋白通过破坏p53通路的泛素介导的过程结合并诱导p53肿瘤抑制蛋白的降解，其导致不受控制的细胞周期进程(Chung C.H.and Gillison M.L.,Clin Cancer Res. (2009)15(22):6758
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6762)。HPV E7蛋白结合并抑制视网膜母细胞瘤蛋白(pRb)，阻止其抑制转录因子E2F，导致细胞周期失去控制。此外，Rb的功能失活导致p16蛋白的上调。P16由CDKN2A肿瘤抑制基因编码，并调节细胞周期蛋白D
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CDK4/6复合物的活性，该复合物磷酸化Rb，导致启动细胞周期进程的转录因子E2F的释放。
[0009]针对HPV感染开发了两种预防疫苗；一种是四价疫苗(Gardasil)，以及另一种是二价疫苗(Cervarix)。两者均被批准用于预防HPV感染和HPV相关疾病的对象，这些对象以前
没有经历过暴露于HPV。
[0010]然而，迄今为止，很少有针对HPV
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阳性的癌症，特别是SCCHN的抗肿瘤疫苗进行过临床评估。疫苗驱动的肿瘤特异性免疫细胞的产生和长期存在是抗肿瘤疫苗被认为对HPV
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阳性的癌症尤其是SCCHN临床有益的目标。
[0011]TG4001(对应于研究名称MVATG8042)是一种基于非繁殖型高减毒痘苗载体修饰的安卡拉痘苗病毒(MVA)的治疗性重组疫苗/免疫治疗产品，该病毒的基因组为约178千碱基对的单线性双链DNA分子，其包含编码三种蛋白的插入转基因：经修饰以消除其致癌潜力的HPV E6和E7癌蛋白和作为佐剂的人白细胞介素2(IL
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2)。
[0012]TG4001在妇科条件下进行了临床研究。在进行的5项II期研究中，4项涉及癌前病变患者，特别是宫颈上皮内瘤变(CIN)2/3级和外阴上皮内瘤变(VIN)3级，以及1项研究包括患有宫颈癌的患者。两项II期试验涉及21例(TG4001.07)和206例(NV25025)患有HPV
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16相关CIN 2/3级的患者，证明了TG4001在组织学消退和应答率以及病毒清除方面比安慰剂具有更高的活性和疗效。HPV
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16相关CIN 2/3级患者的II期试验中使用的剂量为皮下途径的5
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107成斑单位(PFU)。就安全性而言，证明了治疗性疫苗产品具有良好的耐受性(未观察到重大毒性)，最常见的不良事件是注射部位反应(Brun J.L.etal.,Am J Obstet Gynecol.(2011)204(2):169e161
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168；Harper D.M.et al.,Gynecol Oncol. (2019)153(3):521
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529)。
[0013]基于从总共313名对象(健康志愿者或CIN 2/3患者、宫颈癌或VIN患者，用TG4001 在单一疗法中治疗或通过肌肉或皮下途径与免疫调节剂咪喹莫特(imiquimod)组合治疗) 获得的数据显示，TG4001的总体安全性特征显示TG4001在每周或每3周至7周施用 5
×
107PFU至患者，最多6次注射的最高剂量下耐受性良好。与TG4001的免疫刺激性质一致，TG4001的施用与大多数治疗患者注射部位反应的发生有关，这些事件大多是轻到中等强度的。
[0014]PD
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1是T细胞活性的负调节因子，当其与其两个配体PD
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L1和PD
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L2相互作用时，它在免疫应答的不同阶段限制了T细胞的活性。当通过磷酸酶活性与配体结合时，PD
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1 抑制激酶信号通路，而激酶信号通路通常导本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种以下的组合：a)编码至少人乳头瘤病毒(HPV)E6和E7多肽和免疫刺激性细胞因子的痘病毒载体，和b)抗PD
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L1抗体或其抗原结合片段，用于HPV
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阳性的癌症或癌前上皮内病变的治疗，其中在所述抗PD
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L1抗体第一次施用前的5至10天进行所述痘病毒的第一次施用，以及进行所述痘病毒和抗PD
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L1抗体的后续施用。2.根据权利要求1的用于所述用途的组合，其中所述痘病毒是痘苗病毒，优选地为修饰的安卡拉痘苗病毒(MVA)。3.根据权利要求1或权利要求2的用于所述用途的组合，其中所述痘病毒编码膜锚定的HPV
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16非致癌E6和E7多肽以及人白细胞介素2(IL
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2)。4.根据权利要求1
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3中任一项的用于所述用途的组合，其中所述抗PD
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L1抗体介导抗体依赖性细胞介导的细胞毒性作用(ADCC)。5.根据权利要求1
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4中任一项的用于所述用途的组合，其中所述抗PD
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L1抗体或其抗原结合片段包含重链和轻链，所述重链包含具有SEQ ID NO:1、2和3的氨基酸序列的三个互补决定区，所述轻链包含具有SEQ ID NO:4、5和6的氨基酸序列的三个互补决定区；优选地，其中所述抗PD
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L1抗体包含具有SEQ ID NO:7或8的氨基酸序列的重链和具有SEQ ID NO:9的氨基酸序列的轻链。6.根据权利要求1
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5中任一项的用于所述用途的组合，其中所述抗PD
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L1抗体是阿维单抗。7.根据权利要求1
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6中任一项的用于所述用途的组合，其中所述HPV
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阳性的癌症是HPV
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阳性的口咽癌、宫颈癌、阴道癌、肛门癌、外阴癌、阴茎癌、粘膜癌或非黑色素瘤皮肤癌，或所述癌前上皮内病变是宫颈上皮内瘤变(CIN)2级或3级或外阴上皮内瘤变(VIN)2级或3级；优选地，所述HPV
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阳性的癌症选自HPV
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阳性的外阴癌和阴道癌。8.根据权利要求7的用于所述用途的组合，其中所述癌症是HPV
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16阳性的，优选地，所述癌症是HPV
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16阳性的头颈部鳞状细胞癌(HPV
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16+SCCHN)或HPV
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16阳性的外阴癌或阴道癌。9.根据权利要求1
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8中任一项的用于所述用途的组合，其中所述HPV
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阳性的癌症是无多灶性肝转移的HPV
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阳性的癌症，优选地，所述HPV
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阳性的癌症是无肝转移的HPV
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阳性的癌症。10.根据权利要求7
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9中任一项的用于所述用途的组合，其中所述HPV
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阳性的癌症是复发性和/或转移性HPV
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阳性的癌症；优选地，所述HPV
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阳性的转移性癌症是具有淋巴结转移的HPV
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阳性的转移性癌症。11.根据权利要求10所述的用于所述用...

【专利技术属性】
技术研发人员：K，
申请(专利权)人：默克专利股份有限公司辉瑞公司，
类型：发明
国别省市：