miRNA在制备治疗AD的药物中的应用、药物组合物及其应用制造技术

本发明专利技术涉及一种miRNA在制备治疗阿尔茨海默病(Alzheimer

【技术实现步骤摘要】
miRNA在制备治疗AD的药物中的应用、药物组合物及其应用


[0001]本专利技术涉及阿尔茨海默病的早期治疗
，特别涉及制备治疗药物的方法
，具体是指miRNA在制备治疗AD的药物中的应用、药物组合物及其应用。

技术介绍

[0002]阿尔茨海默病(Alzheimer
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s disease，AD)俗称老年性痴呆，是以大脑淀粉样蛋白(amyloidβ
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protein，Aβ)沉积和高度磷酸化的Tau蛋白所致微管结构紊乱形成的神经元纤维缠结为主要病理学特征的神经退行性疾病。AD是一种慢性、非传染性、与年龄相关的病因复杂的疾病，是痴呆症最普遍的形式，占所有病例的50
‑
60％。随着人口老龄化，AD已成为常见病、多发病和高负担疾病。阿尔茨海默病国际组织(ADI)估计，2019年全球痴呆症患者超过5000万，到2050年，这一数字可能会增加到1.52亿。在我国，根据阿尔茨海默病中国(ADC)的数据显示，到2019年，中国有超过1000万人患有AD，到2050年将约有2800万人患有AD。AD医疗和护理负担非常沉重，直接和间接医疗费用都很高，例如，在美国每位中晚期AD病人的年平均医疗护理费用高达5万美元，比未患AD的老年人的医疗护理费用增加2倍。据统计，2010年全球用于痴呆的医疗费用高达6040亿美元，占同期全球国民生产总值的1％。随着我国老龄化的加速，尤其是高龄老年人口绝对数增大，由AD所带来的医疗护理和经济负担问题会越来越严峻。令人感到沮丧的是，目前尚无可以从病因切入干预疾病进展的治疗方法，而目前FDA批准的治疗方法大多是对症治疗即暂时改善认知功能而不能阻止疾病进展，包括靶向乙酰胆碱酯酶(AChE)抑制剂和N
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甲基D
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天冬氨酸(NMDA)受体拮抗剂。近几年针对AD晚期病理标志物药物的研发均在临床药物试验中宣告失败，AD对因治疗的新药研发仍未有获得认可的成功。因此，积极开展AD的早期诊断和早期治疗，是当下老龄化社会必须解决的医疗卫生和社会经济课题。
[0003]Aβ沉积的产生会导致后续病理级联反应，正反馈式地推动疾病进展，这可能是近年Aβ单克隆抗体和抗Tau蛋白药物在临床试验中以失败告终的原因之一。BACE1在Aβ的病理性剪切中发挥着重要的作用，研究发现，Aβ的沉积远远早于痴呆症状的出现，申请人的研究显示，微小RNA(microRNA,miRNA)的遗传调控异常是其中的关键环节。MiRNA是一类在细胞内起作用的保守的内源性小(20
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24nt)单链非编码RNA。MiRNA是从初级转录物(pri
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miRNA)逐渐剪切产生的。Pri
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miRNA在细胞核内通过RNA聚合酶pol II转录得到，并被Drosha和DGCR8微处理复合亚基(DGCR8)加工成为含有茎环结构的前体miRNA(pre
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miRNA)。Pre
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miRNA被积极识别并通过exportin
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5从细胞核转运至细胞质。在细胞质中，pre
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miRNA被Dicer和TAR RNA结合蛋白(TRBP)切割成约22nt的双链寡核苷酸。双链中的其中一条——代表着成熟miRNA，随后被识别并与AGO蛋白结合，在miRNA诱导沉默复合体(miRISC)中起作用。另一条单链被释放并随后降解，或在miRNA稳态调节和下游调节中发挥功能。MiRNA在转录后调控中发挥不可替代的作用。通过成熟miRNA与靶信使RNA(mRNA)的3
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非翻译区(UTR)的结合，从而导致mRNA降解或翻译抑制，继而调控蛋白质翻译及生物学功能发生变化。此外，研究发现BACE1除了剪切APP发挥酶功能外，还能破坏细胞生成蛋白激酶A(PKA)——脑
中一种引起细胞代谢的蛋白——功能所需的其他分子，损伤神经元。特别是近年来研究发现，Aβ的沉积远远早于痴呆症状的产生，这表明Aβ不仅参与AD的发展过程，更是AD发生的种子和诱因。对于不同阶段AD患者脑组织RNA进行分析，发现AD疾病进程中miRNA
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107表达不同程度的减少，BACE1表达增加，从而出现相应的病理改变。该研究认为miRNA
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107可通过与靶基因BACE1mRNA的3
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端UTR区结合调控BACE1的表达，进而影响相关蛋白生成。另有不同研究者的研究结果分别聚焦于miR
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124、miR
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15、miR
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195、miR
‑
19、miR
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298、miR
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328等miRNAs在AD发病过程中的作用，认为这些miRNAs也部分调控了AD病理发生发展，但均未进行深入的验证。近年来，众多Aβ抗体在临床试验中或因为不能达到治疗有效的终点指标或因为脑水肿和出血等副作用而宣告失败。这提示我们，Aβ可能不仅是AD疾病发生的诱因并且会导致其他不依赖Aβ的病理过程的出现继而推动AD疾病的进展，同时，从清除Aβ的角度进行的治疗研发并未给AD患者带来认知和日常生活方面的真正获益，却有造成脑组织损伤引起脑水肿和淀粉相关脑微出血的不良反应。
[0004]根据以上现状和研究进展，我们团队近10年致力于针对AD病因进行遗传物质调控的研究。申请人利用miRNA遗传物质组合对Aβ产生的限速酶BACE1的表达进行早期调控，从而减少Aβ产生，以达到在早期阻止AD病理的发生发展的目标。

技术实现思路

[0005]本专利技术的主要目的就是针对以上存在的问题，提供一种能够阻止AD病理发生和发展并且无明显副作用的miRNA组合药物和其载体选择，优化AD药物开发的策略以期能运用于临床。
[0006]为了实现上述目的，本专利技术第一方面提供了miRNA在制备治疗AD的药物中的应用，所述的miRNA选自由miR
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1185
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3p、miR
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107组成的组中的一个或多个。
[0007]本专利技术第二方面提供了一种药物组合物，所述的药物组合物为miRNA，所述的miRNA选自由miR
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1185
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3p或miR
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107组成的组中的一个或多个。
[0008]较佳地，所述的药物组合物包括包装所述的miRNA的载体，所述的载体包括但不限于腺相关病毒颗粒载体。
[0009]本专利技术的第三方面提供了所述的药物组合物在制备治疗AD的药物中的应用。
[0010]采用本专利技术的有益效果在于：一方面筛选可能运用于临床的最优的纳米载体；另一方面通过严谨的试验和统计分析，首次发现对AD具有较高治疗效果的miRNA组合miR
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1185
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3p、miR
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107。通过腺相关病毒装载miRNA可行性的研究、研制和应用，本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.miRNA在制备治疗AD的药物中的应用，其特征在于，所述的miRNA为miR
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3p和/或miR
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107。2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述的miRNA由腺相关病毒颗粒载体包装。3.一种药物组合物，其他特征在于，所述的药物组合物为miRNA，所...

【专利技术属性】
技术研发人员：王涛，柳安，
申请(专利权)人：上海市精神卫生中心上海市心理咨询培训中心，
类型：发明
国别省市：