【技术实现步骤摘要】
米拉贝隆及其中间体的制备方法
[0001]本专利技术属于药物合成领域，具体涉及一种米拉贝隆及其中间体的制备方法。
技术介绍
[0002]膀胱过度活动症(Overactive Bladder,OAB)，是一种以尿急症状为特征的症候群，常伴有尿频、尿失禁等，严重影响患者的日常生活和社会活动，已成为困扰人们的一大疾病。
[0003]米拉贝隆，CAS号：223673-61-8，结构式如下所示，是一种选择性β3-肾上腺素能受体激动剂，主要用于治疗膀胱过度活动引起的尿急、尿频、尿失禁等症。2011年最早在日本上市，后又在美国、欧盟等国家或地区上市，因其治疗效果好、副作用小等优点，受到患者的广泛好评。
[0004][0005]目前，合成米拉贝隆的一条主流路线是：以4-硝基苯乙胺或其盐和D-扁桃酸为起始原料，经脱水缩合，还原酰胺，还原硝基，再与2-氨基噻唑-4-乙酸脱水缩合，得到米拉贝隆。通常情况下，合成直接得到的是米拉贝隆β晶型，该β晶型显现出一定的吸湿性，稳定性相对来说要差一些，可以通过转晶制备得到不显现出吸湿性、稳定性...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
1.一种化合物B或其盐的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：使用或不使用惰性气体保护，在1,3-二甲基咪唑啉酮、硼烷二甲硫醚和溶剂存在的条件下，化合物A或其盐脱去羰基上的氧，生成化合物B或其盐。2.根据权利要求1所述的化合物B或其盐的制备方法，其特征在于，化合物A或其盐与1,3-二甲基咪唑啉酮之间的摩尔比为1:0.1～7.5，优选为1:2.5～5；和/或，化合物A或其盐与硼烷二甲硫醚之间的摩尔比为1:2～5，优选为1:2～3；和/或，硼烷二甲硫醚与1,3-二甲基咪唑啉酮之间的摩尔比为1:1.05～3.5，优选为1:1.05～2.4。3.根据权利要求1或2所述的化合物B或其盐的制备方法，其特征在于，所述的溶剂为醚类溶剂，优选为四氢呋喃；和/或，每摩尔化合物A或其盐对应所述溶剂的用量为2～5kg；和/或，脱去羰基上氧的反应温度为-10～70℃，优选为55～65℃；和/或，所述的硼烷二甲硫醚在-10～70℃下加入，优选在-5～5℃下加入；和/或，还包括后处理步骤：化合物A或其盐脱去羰基上氧的反应完成后，-5～5℃向反应液中加入甲醇和无机酸，浓缩，加入有机溶剂以及碱性水溶液，分液，取有机相，用盐水溶液洗，浓缩，之后加入异丙醇和无机酸，40～50℃搅拌1.5～3h，之后降温至20～25℃，析出固体，分离，干燥，即得化合物B或其盐。4.根据权利要求1或2所述的化合物B或其盐的制备方法，其特征在于，还进一步包括制备化合物A或其盐的步骤：使用或不使用惰性气体保护，在脱水剂、有机胺和溶剂存在的条件下，化合物X或其盐与D-扁桃酸发生酰胺化反应，生成化合物A或其盐；优选的，上述制备化合物A或其盐的步骤，满足
①
～
⑩
条件中的一项或两项以上：
①
、所述的脱水剂为碳二亚胺类脱水剂，优选为N,N-二环己基碳二亚胺；
②
、所述的有机胺选自三乙胺和/或二异丙基乙胺，优选为三乙胺；
③
、所述溶剂为酰胺类溶剂，优选为N,N-二甲基甲酰胺；
④
、化合物X或其盐与脱水剂之间的摩尔比为1:0.5～2，优选为1:1～1.5；
⑤
、化合物X或其盐与有机胺之间的摩尔比为1:0.5～2，优选为1:1.1～1.5；
⑥
、每摩尔化合物X或其盐对应所述溶剂的用量为1～5kg；
⑦
、化合物X或其盐与D-扁桃酸之间的摩尔比为1:0.5～2，优选为1:1～1.5；
⑧
、所述酰胺化反应还进一步在1-羟基苯并三氮唑存在的条件下进行，化合物X或其盐与1-羟基苯并三氮唑之间的摩尔比为1:0.5～2，优选为1:1～1.5；
⑨
、酰胺化反应的温度为2～40℃；
⑩
、还包括后处理步骤：所述酰胺化反应完成后，加入有机溶剂和水，过滤，分液，取有机相，酸洗，碱性水溶液洗，盐水溶液洗，浓缩，之后再加入甲苯，搅拌回流，降温至15～25℃，析出固体，分离，干燥，即得化合物A或其盐。5.一种米拉贝隆α晶型的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：使用或不使用惰性气体保护，在缩合剂、酸和溶剂存在的条件下，化合物D或其盐与2-氨基噻唑-4-乙酸发生缩合反应，结晶，得到包含米拉贝隆β晶型的产物，之后用混合溶剂重结晶，得...
【专利技术属性】
技术研发人员：魏彦君，孔猛，刘希望，徐青景，邢艳平，
申请(专利权)人：威智医药有限公司，
类型：发明
国别省市：
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