一种钆布醇或其水合物的生产方法技术

本发明专利技术公开了一种钆布醇或其水合物的生产方法。本发明专利技术提供的一种钆布醇或其水合物的制备方法，包括如下步骤：四氮杂环化合物与TOBO在碱金属氢氧化物和水存在的条件下发生取代反应，生成化合物D，之后先加入氧化钆再加入无机酸进行成盐和脱保护反应，生成钆布醇或其水合物；其中，所述的四氮杂环化合物为1,4,7,10

【技术实现步骤摘要】
一种钆布醇或其水合物的生产方法


[0001]本专利技术属于药物和/或其中间体的制备，具体涉及一种钆布醇或其水合物的生产方法。

技术介绍

[0002]在药物研发过程中，杂质问题一直是药品生产质量的关键问题，也是保障药品安全的重要一环。这是因为，杂质含量的多少，不仅对药物的有效性影响重大，而且还可能引发用药的不良反应；所以，如何有效降低药物中的杂质含量，一直都是药物研发关注的重点，同时也是药物研发的难点。
[0003]为了保证药物研发的药品质量，在原料药的研制过程中通常大多数都需要遵循人用药物注册技术要求国际协调会(International Conference on Harmonization，简称ICH)颁布的《新原料药的杂质研究指导原则》的要求，该指导原则规定：在原料药质量标准中任意一个单个非特定杂质的限度不得超过鉴定限度：原料药的鉴定限度为0.1％或者更低(见：李娜.娄子洋.药物杂质研究现状概述[J].药学实践杂志.2014,32(3):181
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185的182页表3)。
[0004]按照ICH的规定，高于限度的杂质成分需要进行定量或限量，而定量方法大多采用色谱法，包括：峰面积归一化法、不加校正因子的主成分自身对照法、加校正因子的主成分自身对照法等(见：李娜.娄子洋.药物杂质研究现状概述[J].药学实践杂志.2014,32(3):181
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185的184页“3杂质的定量研究”部分的第一段)。
[0005]此外，ICH还进一步规定：如果原料药中的某一杂质含量大于0.1％，则要求对其进行结构鉴定(参见：王聪.朱常成.李志朋.杨晓芸.药物杂质研究进展[J].世界最新医学信息文摘.2020,20(80):45
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46的正文第一段)。也就是说，杂质含量是否大于0.1％，是杂质研究及其控制的一项非常重要的关键性指标。
[0006]由此可见，国际上对非特定杂质的限度和/或含量有着非常严格的要求；如果操作和/或控制不当，就将无法满足这些规定和/或要求。
[0007]然而，对于我国的杂质研究而言，与国际上发达国家相比，不仅杂质控制理念存在较大的差距，而且杂质控制技术也相对落后，导致杂质控制成效不理想，使得国内生产的药品质量安全无法得到充分保证(见：万顺之.化学药物杂质研究中风险控制的相关问题探讨[J].智慧健康.2019,5(9):62
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63)，已成为影响和制约我国药物产品质量的一块顽疾，在走向国际市场的过程中面临着重重困难。
[0008]具体到造影剂药物
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钆布醇而言，其制备产物中也存在有多种杂质，既包括通过重结晶等后处理方法容易除去的杂质，也包括即使通过重结晶等后处理方法也很难被除去的杂质。通常，与钆布醇保留时间越接近的杂质，越难将其从钆布醇产物中除去；此时，这些难被除去的杂质就成为影响和制约钆布醇产品质量的关键问题所在。截止到目前，尚未发现有解决这一关键问题的相关文献报道。
[0009]有鉴于此，特提出本专利技术。

技术实现思路

[0010]针对现有技术存在的问题和/或不足，本专利技术的目的在于提供一种钆布醇或其水合物的制备方法。该方法，可以有助于减少副反应的发生以及非特定杂质的生成，其工艺条件温和，便于操作和控制，生产效率高，适合产业上批量生产。
[0011]本专利技术提供了一种钆布醇或其水合物的制备方法，包括如下步骤：
[0012][0013]四氮杂环化合物与TOBO在碱金属氢氧化物和水存在的条件下发生取代反应，生成化合物D，之后先加入氧化钆再加入无机酸进行成盐和脱保护反应，生成钆布醇或其水合物；
[0014]其中，所述的四氮杂环化合物为1,4,7,10
‑
四氮杂环十二烷
‑
1,4,7
‑
三乙酸或其酸式盐。
[0015]进一步的，
[0016]在上述钆布醇或其水合物的制备方法中，加料顺序是：先加入氧化钆混合均匀之后再加入无机酸。
[0017]进一步的，
[0018]在上述钆布醇或其水合物的制备方法中，所述的取代反应满足下述条件
①
～
⑤
中的一个或两个以上：
[0019]①
、四氮杂环化合物与TOBO之间的摩尔比为1:2～3(例如，1:2.1、1:2.2、1:2.3、1:2.5、1:2.6、1:2.8、1:2.9等)，优选1:2.5～3；
[0020]②
、四氮杂环化合物与碱金属氢氧化物之间的摩尔比为1:3～10(例如，1:4、1:4.5、1:5、1:5.5、1:6、1:8等)，优选1:4.5～6；
[0021]③
、每克四氮杂环化合物对应的水用量为1～5mL(例如，1.2mL、1.5mL、2mL、4mL等)，优选1～3mL；
[0022]④
、所述取代反应的反应温度为45～80℃(包括但不限于：50℃、55℃、60℃、70℃、75℃等)，优选65～75℃；
[0023]⑤
、所述取代反应的反应时间为1.5～24h(例如，2h、3h、5h、8h、10h、20h等)，优选5～10h；
[0024]优选地，所述的取代反应同时满足条件
①
～
⑤
。
[0025]进一步的，
[0026]在上述钆布醇或其水合物的制备方法中，所述的成盐和脱保护反应满足下述条件a～c中的一个或两个以上：
[0027]a、四氮杂环化合物与无机酸的质量比为1:0.5～1.5(例如，1:0.6、1:0.7、1:0.8、1:1.0、1:1.2等)，优选1:0.5～1.0；
[0028]b、四氮杂环化合物与氧化钆之间的摩尔比为1:0.2～1(例如，1:0.3、1:0.4、1:0.5、1:0.6、1:0.7、1:0.8等)，优选1:0.4～0.6；
[0029]c、所述成盐和脱保护反应的反应温度为60～95℃(包括但不限于：65℃、70℃、75℃、80℃等)，优选85～90℃；
[0030]优选地，所述的成盐和脱保护反应同时满足条件a～c。
[0031]所述的成盐和脱保护反应的终点，可以通过反应时间和/或反应体系状态的变化加以控制和确定，例如：在85～90℃下反应至体系溶清(约40min左右)。
[0032]进一步的，
[0033]在上述钆布醇或其水合物的制备方法中，所述的成盐和脱保护反应完成之后还包括后处理步骤：用碱金属氢氧化物将反应液的pH值调节至7～8，过滤，滤液中加入乙醇，于75～85℃保温0.5～3h，之后降温至2～10℃，析出固体，之后可选择地包括重结晶步骤，即得钆布醇或其水合物；
[0034]所述重结晶的溶剂是水和乙醇，水和乙醇的体积比为1:5～12，优选为1:8
±
0.5(即：1:7.5～8.5)。
[0035]进一步的，
[0036]在上述钆布醇或其水合本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种钆布醇或其水合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：四氮杂环化合物与TOBO在碱金属氢氧化物和水存在的条件下发生取代反应，生成化合物D，之后先加入氧化钆再加入无机酸进行成盐和脱保护反应，生成钆布醇或其水合物；其中，所述的四氮杂环化合物为1,4,7,10
‑
四氮杂环十二烷
‑
1,4,7
‑
三乙酸或其酸式盐。2.根据权利要求1所述钆布醇或其水合物的制备方法，其特征在于，加料顺序是：先加入氧化钆混合均匀之后再加入无机酸。3.根据权利要求1所述钆布醇或其水合物的制备方法，其特征在于，所述的取代反应满足下述条件
①
～
⑤
中的一个或两个以上：
①
、四氮杂环化合物与TOBO之间的摩尔比为1:2～3，优选1:2.5～3；
②
、四氮杂环化合物与碱金属氢氧化物之间的摩尔比为1:3～10，优选1:4.5～6；
③
、每克四氮杂环化合物对应的水用量为1～5mL，优选1～3mL；
④
、所述取代反应的反应温度为45～80℃，优选65～75℃；
⑤
、所述取代反应的反应时间为1.5～24h，优选5～10h。4.根据权利要求3所述钆布醇或其水合物的制备方法，其特征在于，所述的取代反应同时满足条件
①
～
⑤
。5.根据权利要求1所述钆布醇或其水合物的制备方法，其特征在于，所述的成盐和脱保护反应满足下述条件a～c中的一个或两个以上：a、四氮杂环化合物...

【专利技术属性】
技术研发人员：魏彦君，阳赶，宋庭，张伟，黄长全，刘希望，邢艳平，黄辉，徐青景，
申请(专利权)人：威智医药有限公司，
类型：发明
国别省市：