一种氘代配体及其制备方法技术

本发明专利技术公开了一种氘代配体及其制备方法，该氘代配体的制备原料包括氘代乙酸、酸酐、卤素或溴素、氘代醇化合物或氘代氨化合物、四氮杂环十二烷或三氮杂环壬烷，以氘代乙酸、酸酐、卤素或溴素为初始原料，先制成化合物1，再利用化合物1制成化合物2及化合物3，再以四氮杂环十二烷或三氮杂环壬烷为主要原料，分别通过依次添加化合物2及化合物3制成四氮杂环十二烷氘代配体、三氮杂环壬烷氘代配体。本发明专利技术可显著提高氘代DOTA/NOTA配体与放射性金属核素(如

【技术实现步骤摘要】
一种氘代配体及其制备方法


[0001]本专利技术属于化学医药
，具体涉及一种氘代配体及其制备方法。

技术介绍

[0002]1,4,7,10
‑
四氮杂环十二烷
‑
1,4,7,10
‑
四乙酸(简称DOTA，结构式)，是一种十二元四氮杂大环配体，最早于1976年报道。该物质发现时就被证明能与Ca
2+
和Gd
3+
形成已知稳定常数最大的螯合物。
[0003]1,4,7
‑
三氮杂环壬烷
‑
1,4,7
‑
三乙酸(简称NOTA，结构式),是一种九元三氮杂环配体，与DOTA结构、功能均相似，也可螯合Co
2+
等金属离子。
[0004]DOTA/NOTA配体及经改进的衍生物(如DOTATOC和DOTATATE)是目前最常用的双功能螯合剂，如螯合放射性金属离子
68
Ga或
177
Lu后，用作生长抑素受体阳性的肿瘤诊断和治疗药物。2018年1月，美国食品药物管理局(FDA)批准了第一个专门用于治疗胃肠胰腺神经内分泌肿瘤(GEP
‑
NETs)患者的药物Lutetium Lu 177Dotatate(177Lu
‑
dotatate)；2019年8月，FDA批准了正电子发射计算机断层扫描(PET/CT)的放射性显影剂
68
Ga DOTATOC的上市申请，用于诊断神经内分泌肿瘤。同时，DOTA/NOTA配体连接其他多肽分子形成新的衍生物也是近年的研究热点。Martina Weineisen等利用DOTA配体开发了PSMA I&T多肽结构，这种结构可以同时标记诊断型核素(如
68
Ga)以及治疗型核素(
177
Lu，
90
Y)，用作前列腺癌的诊断和治疗。
[0005]但是，常规DOTA/NOTA配体在标记核素时与放射性金属核素结合率较低，即使结合后，在生物体内递送过程中，金属核素也有一定比例从配体中解离出来，形成游离放射性核素离子，对生物体正常组织器官造成一定的放射性副作用。
[0006]氘(D)是氢(H)的一种重同位素，相比普通的H
‑
C(氕
‑
碳)化学键，D
‑
C(氘
‑
碳)化学键稳定性更高，用氘取代氕可以使某些化合物的结构更稳定。但是，目前有关氘代化合物的研究甚少，参考价值仍有待挖掘。
[0007]所述
技术介绍
部分公开的上述信息仅用于加强对本公开的背景的理解，因此它可以包括不构成对本领域普通技术人员已知的现有技术的信息。

技术实现思路

[0008]为解决现有技术中存在的技术问题，本专利技术的目的在于提供一种氘代配体及其制
备方法。
[0009]为实现上述目的，达到上述技术效果，本专利技术采用的技术方案为：
[0010]一种氘代配体，所述氘代配体的结构式如式(
Ⅰ‑
1)或式(
Ⅰ‑
2)所示：
[0011][0012]其中，
‑
COR为
‑
COOH、
‑
COOR*或
‑
CONHR*，R*代表与酯键、酰胺键连接的任意结构基团，式(
Ⅰ‑
1)中的R基团可相同或相异，式(
Ⅰ‑
2)中的R基团可相同或相异。
[0013]进一步的，所述氘代配体的结构式为：
[0014][0015]进一步的，所述氘代配体的结构式为：
[0016][0017]进一步的，所述结构式如式(
Ⅰ‑
1)的氘代配体的制备原料包括氘代乙酸、酸酐、卤素或溴素、氘代醇化合物或氘代氨化合物、四氮杂环十二烷。
[0018]进一步的，所述结构式如式(
Ⅰ‑
2)的氘代配体的制备原料包括氘代乙酸、酸酐、卤素或溴素、氘代醇化合物或氘代氨化合物、三氮杂环壬烷。
[0019]本专利技术还公开了一种氘代配体的制备方法，包括以下步骤：
[0020]步骤一、将氘代乙酸、酸酐与卤素或溴素混合，加入少量磷，于80
‑
100℃条件下反应1
‑
6h，反应结束后使用溶剂溶解固体，去除乙酸和溶剂；
[0021]步骤二、利用正己烷或含有5
‑
8个碳原子的烷烃提取步骤一所得固体，经脱色、抽
滤、旋干得到化合物1；
[0022]步骤三、将化合物1、催化剂以及氘代醇化合物或氘代氨化合物溶解，低温滴加缩合剂，随后升温至室温后反应10
‑
30h；
[0023]步骤四、对步骤三所得溶液进行抽滤、干燥、旋干、柱层析分离得到化合物2；
[0024]步骤五、将氘代乙酸、酸酐与卤素或溴素混合，加入少量磷，于80
‑
100℃条件下反应1
‑
6h，反应结束后加入醇化合物，于80
‑
100℃条件下反应1
‑
6h；
[0025]步骤六、对步骤五所得溶液进行溶解，对有机相进行洗涤、干燥、旋干、柱层析分离得到化合物3；
[0026]步骤七、将四氮杂环十二烷或三氮杂环壬烷与化合物2混合，保温反应20
‑
60min，随后升温至室温搅拌反应10
‑
30h；
[0027]步骤八、对步骤七所得溶液进行分层，得到有机相，经过处理后得到化合物4；
[0028]步骤九、将化合物4、化合物3混合，升温至室温搅拌反应24
‑
48h；
[0029]步骤十、待步骤九反应完全后，抽滤、旋干、柱层析分离得到化合物5；
[0030]步骤十一、将化合物5溶解，加入少量钯碳，于氢气环境下加氢反应2
‑
6h，反应完毕后抽滤掉钯碳，反应液旋干得到化合物6。
[0031]进一步的，步骤一中，氘代乙酸与卤素或溴素的摩尔比为1:1
‑
1.2；步骤五中，氘代乙酸与卤素或溴素的摩尔比为1:1
‑
1.2。
[0032]进一步的，步骤三中，化合物1、氘代醇化合物或氘代氨化合物、缩合剂的摩尔比为1:1
‑
1.5:1
‑
1.2。
[0033]进一步的，步骤七中，四氮杂环十二烷与化合物2的摩尔比为1:3
‑
3.2，三氮杂环壬烷与化合物2的摩尔比为1:2
‑
2.2。
[0034]进一步的，步骤九中，化合物4与化合物3的摩尔比为1:1
‑
1.3。
[0035]与现有技术相比，本专利技术的有益效果为：
[0036]本专利技术公开了一种氘代配体及其制备方法，可显著提高氘代DOTA/NOTA配体与放射性金属核素本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种氘代配体，其特征在于，所述氘代配体的结构式如式(
Ⅰ‑
1)或式(
Ⅰ‑
2)所示：其中，
‑
COR为
‑
COOH、
‑
COOR*或
‑
CONHR*，R*代表与酯键或酰胺键连接的任意结构基团，式(
Ⅰ‑
1)中的R基团可相同或相异，式(
Ⅰ‑
2)中的R基团可相同或相异。2.根据权利要求1所述的一种氘代配体，其特征在于，所述氘代配体的结构式为：3.根据权利要求1所述的一种氘代配体，其特征在于，所述氘代配体的结构式为：4.根据权利要求1所述的一种氘代配体，其特征在于，所述结构式如式(
Ⅰ‑
1)的氘代配体的制备原料包括氘代乙酸、酸酐、卤素或溴素、氘代醇化合物或氘代氨化合物、四氮杂环十二烷。5.根据权利要求1所述的一种氘代配体，其特征在于，所述结构式如式(
Ⅰ‑
2)的氘代配体的制备原料包括氘代乙酸、酸酐、卤素或溴素、氘代醇化合物或氘代氨化合物、三氮杂环壬烷。6.根据权利要求1
‑
5任一所述的一种氘代配体的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：步骤一、将氘代乙酸、酸酐与卤素或溴素混合，加入少量磷，于80
‑
100℃条件下反应1
‑
6h，反应结束后使用溶剂溶解固体，去除乙酸和溶剂；步骤二、利用正己烷或含有5
‑
8个碳原子的烷烃提取步骤一所得固体，经脱色、抽滤、旋干得到化合物1；步骤三、将化合物1、催化剂以及氘代醇化合物或氘代氨化合物溶解，低温滴加缩合剂，随后升温至室温后反应10
‑
30h；步骤四、对步骤三所得溶液进行抽滤、干燥、旋干、柱层析分离得到化合物2；步骤五、将氘代乙酸、酸酐与卤...

【专利技术属性】
技术研发人员：桂媛，王礼，陈伟，徐志红，金志诚，李建东，周泽坤，
申请(专利权)人：苏州思萃同位素技术研究所有限公司，
类型：发明
国别省市：