一种硫酸阿扎那韦晶型的生产方法技术

本发明专利技术公开了一种硫酸阿扎那韦晶型的生产方法，它包括以下步骤：使用或不使用惰性气体保护，阿扎那韦与硫酸在乙醇中反应后，加入正庚烷，结晶，分离，干燥，得到硫酸阿扎那韦晶型；其中，乙醇用量是阿扎那韦重量的3.5～15倍，和/或，正庚烷用量是阿扎那韦重量的2.5～12倍。该方法，能够很方便地控制所得产物硫酸阿扎那韦的晶型形式，与现有技术相比，大大提升了生产、操作和/或控制的便捷性，更有利于产业化生产，显著提高硫酸阿扎那韦晶型药物特别是硫酸阿扎那韦晶型A的可及性。是硫酸阿扎那韦晶型A的可及性。是硫酸阿扎那韦晶型A的可及性。

【技术实现步骤摘要】
一种硫酸阿扎那韦晶型的生产方法


[0001]本专利技术属于晶型药物领域，具体涉及一种硫酸阿扎那韦晶型的生产方法。

技术介绍

[0002]艾滋病(AIDS)，又称获得性免疫缺陷综合征，是由人类免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus，简称HIV)特异性感染和杀伤人体主要淋巴细胞所导致的免疫缺陷疾病。个体感染后由于免疫系统被破坏，易发生机会性感染和恶性肿瘤，病死率较高，现阶段尚无彻底治愈的药物和方法(参见：白跃飞，刘举，周宏，等.HIV蛋白酶抑制剂硫酸阿扎那韦的原料药合成研究进展：中国新药杂志，2018年，第27卷第7期：767
‑
780)。
[0003]目前，感染者主要通过HIV蛋白酶抑制剂、逆转录酶抑制剂、整合酶抑制剂等药物进行治疗，以此来提高患者的生活质量和有效寿命。其中，阿扎那韦是21世纪初研制成功的一种该类药物。因硫酸阿扎那韦在动物体内具有比游离碱(即：阿扎那韦)更高的口服生物利用度，并且比其他盐具有更好的水中溶解度和稳定性，所以在实际应用中常常以硫酸阿扎那韦的形式进行给药。
[0004]硫酸阿扎那韦，也称为阿扎那韦硫酸盐或阿扎那韦硫酸氢盐，化学名称：(3S，8S，9S，12S)
‑
3，12
‑
双(1，1
‑
二甲基乙基)
‑8‑
羟基
‑
4，11
‑
二氧代
‑9‑
(苯甲基)
‑6‑
[[4
‑
(2
‑
嘧啶)苯基]甲基]‑
2，5，6，10，13
‑
五氮杂十四烷二酸二甲酯硫酸氢盐，分子式：C
38
H
52
N6O7·
H2SO4，其结构式如下：
[0005][0006]因其药效强，能够持续强效地抑制HIV病毒，并具有低耐药、用药方便、不良反应小等优点，已逐步成为现阶段最具潜力的一线治疗艾滋病的药物。
[0007]已有相关文献报道，硫酸阿扎那韦存在包括水合物、溶剂合物在内的多种晶型形式，主要有I型(后被称为A型或晶型A)、II型、C型(也称为C模式)、E3型、H1型等；其中，A型为无水、非溶剂化晶型，II型为水合吸湿性晶型，C型为水合物晶型，E3型为三乙醇溶剂合物晶型。
[0008]在这些已知的晶型中，晶型A是一种比较重要的晶型形式，受到人们较多的关注。原研百时美
‑
施贵宝控股爱尔兰无限公司，是通过以下方法来制备硫酸阿扎那韦晶型A：使阿扎那韦游离碱溶液与浓硫酸反应，所加入量的浓硫酸可与少于约15％重量的游离碱反应，然后将硫酸阿扎那韦A型晶种加入反应混合物中，当硫酸氢盐晶体形成时，根据三次方
程分多阶段以增加的速率加入另外的浓硫酸(也被称为：三次结晶技术或改良的三次结晶技术)，最终才能有效形成阿扎那韦硫酸氢盐的A型晶体；而如果用乙醇作为反应溶剂和庚烷作为析晶溶剂，通常情况下得到的是硫酸阿扎那韦E3型：三乙醇溶剂合物(参见：CN1980666A和CN101565398A)。
[0009]由于该原研方法在滴加硫酸时需采用三次方程多阶段且增加速率的滴加方式，操作要求繁琐和苛刻，且不易控制，不利于工业化生产。
[0010]为了解决这一技术问题，CN 105859611 A提供了一种制备阿扎那韦硫酸氢盐A型结晶的改进方法，具体做法是：a)将阿扎那韦游离碱置于乙醇中，室温下搅拌，然后滴加浓硫酸，将反应液加热搅拌，再加入惰性溶剂，冷却结晶，过滤后干燥，得到阿扎那韦乙醇合物E型结晶；b)将步骤a)得到的阿扎那韦乙醇合物E型结晶置于丙酮中，加热回流搅拌，冷却过滤后干燥，得到阿扎那韦硫酸氢盐A型结晶。
[0011]也就是说，CN 105859611 A的方法是先使阿扎那韦游离碱在乙醇中和硫酸反应得到阿扎那韦乙醇合物E型结晶，再通过转晶，最终才得到阿扎那韦硫酸氢盐A型结晶。虽然该方法相对于原研方法而言有所改进，但仍然稍显繁琐：需要先制备得到阿扎那韦乙醇合物E型结晶，再经过转晶，才能最终得到硫酸阿扎那韦晶型A，也不是十分利于产业化生产。
[0012]有鉴于此，特提出本专利技术。

技术实现思路

[0013]针对现有技术存在的问题和/或不足，本专利技术的目的在于提供一种硫酸阿扎那韦晶型的生产方法。该方法，能够很方便地控制所得产物硫酸阿扎那韦的晶型形式，与现有技术相比，大大提升了生产、操作和/或控制的便捷性，更有利于产业化生产，显著提高硫酸阿扎那韦晶型药物特别是硫酸阿扎那韦晶型A的可及性。
[0014]本专利技术提供的一种硫酸阿扎那韦晶型的生产方法，它包括以下步骤：使用或不使用惰性气体保护，阿扎那韦与硫酸在乙醇中反应后，加入正庚烷，结晶，分离，干燥，得到硫酸阿扎那韦晶型；
[0015]其中，乙醇用量是阿扎那韦重量的3.5～15倍，和/或，正庚烷用量是阿扎那韦重量的2.5～12倍。
[0016]进一步的，
[0017]当所述的硫酸阿扎那韦晶型为硫酸阿扎那韦晶型A时，乙醇用量是阿扎那韦重量的6.4～6.8倍，和/或，正庚烷用量是阿扎那韦重量的5.8～6.2倍。
[0018]进一步的，
[0019]当所述的硫酸阿扎那韦晶型为硫酸阿扎那韦晶型A时，乙醇用量是阿扎那韦重量的6.6倍，和/或，正庚烷用量是阿扎那韦重量的6倍。
[0020]进一步的，
[0021]当所述的硫酸阿扎那韦晶型为硫酸阿扎那韦晶型A时，乙醇与正庚烷的重量比为1∶0.88～0.95；优选的，乙醇与正庚烷的重量比为1∶0.9～0.92。
[0022]进一步的，
[0023]当所述的硫酸阿扎那韦晶型为硫酸阿扎那韦晶型A时，反应温度为10～30℃，和/或，结晶温度为10～30℃；优选的，反应温度为25℃
±
2℃，和/或，结晶温度为25℃
±
2℃。
[0024]进一步的，
[0025]当所述的硫酸阿扎那韦晶型为硫酸阿扎那韦晶型E3时，乙醇用量是阿扎那韦重量的3.6～4倍，和/或，正庚烷用量是阿扎那韦重量的2.5～3.2倍；优选的，乙醇用量是阿扎那韦重量的3.8倍，和/或，正庚烷用量是阿扎那韦重量的3倍。
[0026]进一步的，
[0027]当所述的硫酸阿扎那韦晶型为硫酸阿扎那韦晶型E3时，乙醇与正庚烷的重量比为1∶0.7～0.8；优选的，乙醇与正庚烷的重量比为1∶0.78～0.8。
[0028]进一步的，
[0029]当所述的硫酸阿扎那韦晶型为硫酸阿扎那韦晶型E3时，反应温度为32～40℃，和/或，结晶温度为32～40℃；优选的，反应温度为35℃
±
2℃，和/或，结晶温度为35℃
±
2℃。
[0030]进一步的，
[0031]在上述任一所述硫酸阿扎那韦晶型的生产方法中，阿扎那韦与硫酸的摩尔比为1∶1～1.5，和/或，结晶析出的时间为本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种硫酸阿扎那韦晶型的生产方法，其特征在于，它包括以下步骤：使用或不使用惰性气体保护，阿扎那韦与硫酸在乙醇中反应后，加入正庚烷，结晶，分离，干燥，得到硫酸阿扎那韦晶型；其中，乙醇用量是阿扎那韦重量的3.5～15倍，和/或，正庚烷用量是阿扎那韦重量的2.5～12倍。2.根据权利要求1所述的生产方法，其特征在于，当所述的硫酸阿扎那韦晶型为硫酸阿扎那韦晶型A时，乙醇用量是阿扎那韦重量的6.4～6.8倍，和/或，正庚烷用量是阿扎那韦重量的5.8～6.2倍。3.根据权利要求2所述的生产方法，其特征在于，乙醇用量是阿扎那韦重量的6.6倍，和/或，正庚烷用量是阿扎那韦重量的6倍。4.根据权利要求2所述的生产方法，其特征在于，乙醇与正庚烷的重量比为1∶0.88～0.95；优选的，乙醇与正庚烷的重量比为1∶0.9～0.92。5.根据权利要求2所述的生产方法，其特征在于，反应温度为10～30℃，和/或，结晶温度为10～30℃；优选的，反应温度为25℃
±
2℃，和/或，结晶温度为25℃
±
2℃。6.根据权利要求1所述的生产方法，其特征在于，当所述的硫酸阿扎那韦晶型...

【专利技术属性】
技术研发人员：魏彦君，刘希望，徐青景，邢艳平，胡青燕，刘金飞，
申请(专利权)人：威智医药有限公司，
类型：发明
国别省市：