具有异羟肟酸结构的化合物及其制备方法和应用技术

本发明专利技术提供了具有异羟肟酸结构的化合物及其制备方法和应用，属于化学药物领域。本发明专利技术提供的具有异羟肟酸结构的化合物，具有如式I、Ⅱ或Ⅲ所示的化学结构，通过将刺猬信号通路拮抗剂的药效基团与异羟肟酸片段拼合，增加化合物与HDAC中锌离子的螯合作用，在保持对刺猬信号通路拮抗作用的同时表现出较强的HDAC抑制作用。本发明专利技术提供的具有异羟肟酸结构的化合物，在浓度为10μM时，对HDAC的抑制率高达93.43％，在浓度为5μM时，下调刺猬信号通路转录因子Gli1的表达可达到

【技术实现步骤摘要】
具有异羟肟酸结构的化合物及其制备方法和应用


[0001]本专利技术涉及化学药物领域，尤其涉及具有异羟肟酸结构的化合物及其制备方法和应用。

技术介绍

[0002]乙酰基转移酶(HAT)和组蛋白去乙酰化酶(HDAC)是调控细胞内乙酰化修饰的关键酶。HAT可以将乙酰辅酶A的乙酰基部分转移到组蛋白赖氨酸残基的氨基上，促使染色体DNA构象的展开，招募转录因子进行基因表达，HDAC可以去除组蛋白赖氨酸残基上的乙酰基，使染色质结构变紧密，抑制基因的转录表达。HDAC功能和表达在多种癌症中受到干扰，并且常常与预后不良相关，抑制HDAC可对癌细胞产生多种作用。
[0003]此外，1980年，在果蝇中发现刺猬信号通路，脊椎动物有3种刺猬同源基因，即sonichedgehog(Shh)、indianhedgehog(Ihh)和deserthedgehog(Dhh)[Forbesa J.Dev Suppl,1993,11(13):115
‑
124.]。研究发现刺猬信号通路在器官形成、组织的修复/更新、干细胞存活等方面发挥重要作用。刺猬信号通路在肿瘤干细胞的增殖和自我修复、EMT过程、细胞凋亡等方面均具有非常重要的作用，其异常激活是肿瘤的发生、侵袭、转移、复发与耐药的关键因素。现已证明包括基底细胞癌(BCC)、髓母细胞瘤(MB)、黑素瘤、乳腺癌、前列腺癌、肺癌、胰腺癌、子宫颈癌和卵巢癌等超过30％的人类肿瘤与刺猬信号通路异常相关。并且，研究显示Gli蛋白的乙酰化作用是刺猬信号传导的关键翻译检查点。存在一种自动调整的环路，声音刺猬蛋白(SHh)增加HDAC1水平，HDAC1通过对Gli1和Gli2进行去乙酰化提高刺猬蛋白
‑
诱导信号活化作用。此外，组蛋白去乙酰化酶(HDAC)抑制剂抑制Gli1和Gli2的活化作用，可以抑制肿瘤细胞神经前体的刺猬蛋白依赖型生长。
[0004]目前研究表明，联合靶向组蛋白去乙酰化酶(HDAC)和刺猬信号通路传导能够提高胰腺腺癌的细胞毒性。然而，联合使用作用于不同靶点的试剂，或者将靶向治疗剂与标准化疗剂或者辐射相结合，在多数情况下，在达到药理学有意义的疗效之前，就已经发生了剂量极限毒性，并且目前，这种结合方式仅仅限于有限的药代动力学或者药效性质相兼容的药物。因此，如何将刺猬信号通路抑制作用和组蛋白去乙酰化酶抑制作用结合在单个分子中为治疗应用提供一种协同效应，即如何提供一种与刺猬信号通路和组蛋白去乙酰化酶有关的疾病和失调的药物治疗剂是目前研究的热点问题。

技术实现思路

[0005]本专利技术的目的在于提供具有异羟肟酸结构的化合物及其制备方法和应用，本专利技术提供的具有异羟肟酸结构的化合物，同时具有较强的刺猬信号通路抑制作用和组蛋白去乙酰化酶抑制作用，具有作为治疗与刺猬信号通路和组蛋白去乙酰化酶有关的疾病和失调的药物治疗剂的应用价值。
[0006]为了实现上述专利技术目的，本专利技术提供以下技术方案：
[0007]本专利技术提供了具有异羟肟酸结构的化合物，具有如式I、Ⅱ或Ⅲ所示的化学结构：
[0008][0009]所述式I、Ⅱ和Ⅲ中的R1独立地为氟原子、氯原子、溴原子、碘原子或甲基；
[0010]所述式I、Ⅱ和Ⅲ中的R2独立地为取代或者未被取代的芳基、取代或者未被取代的杂芳基、取代或者未被取代的饱和或者部分不饱和的杂环基；
[0011]所述式I和Ⅱ中的R3独立地为氟原子、氯原子、溴原子、碘原子、氢原子或甲基；
[0012]所述式Ⅲ中的R4为氟原子、氯原子、溴原子、碘原子、氢原子、甲基或甲氧基；
[0013]所述式Ⅲ中的X为
‑
O
‑
、
‑
S
‑
、
‑
NH
‑
或
‑
CH2‑
。
[0014]优选地，所述式I、Ⅱ和Ⅲ中的R1为氯原子；
[0015]所述式I、Ⅱ和Ⅲ中的R2独立地为
[0016]所述式I和Ⅱ中的R3独立地为氯原子、氢原子或甲基；
[0017]所述式Ⅲ中的R4为氢原子或甲氧基。
[0018]优选地，所述式I和Ⅱ中的
‑
CH＝CH
‑
CO
‑
NH
‑
OH在R3的对位或间位；
[0019]所述式Ⅲ中的
‑
CH＝CH
‑
CO
‑
NH
‑
OH在R4的对位或间位。
[0020]本专利技术还提供了包含上述技术方案所述具有异羟肟酸结构的化合物的药物组合物。
[0021]本专利技术还提供了上述技术方案所述具有异羟肟酸结构的化合物或权利要求4所述药物组合物在制备用于治疗与刺猬信号通路或组蛋白去乙酰化酶相关疾病的药物中的应用。
[0022]优选地，所述与刺猬信号通路或组蛋白去乙酰化酶相关疾病为白血病和/或非小细胞肺癌。
[0023]本专利技术还提供了上述技术方案所述具有异羟肟酸结构的化合物的制备方法，所述具有式I所示的化学结构的化合物的制备方法包括以下步骤：
[0024](1)将具有式A
‑
4所示结构的化合物、具有式V所示结构的化合物、碱性化合物和有机溶剂混合进行磺酰胺化反应，得到具有式A
‑
5所示结构的化合物；
[0025](2)将所述步骤(1)得到的具有式A
‑
5所示结构的化合物、盐酸羟胺、甲醇和甲醇钠混合进行酰胺化反应，得到具有式I所示结构的化合物
[0026][0027]本专利技术还提供了上述技术方案所述具有异羟肟酸结构的化合物的制备方法，所述具有式II所示的化学结构的化合物的制备方法包括以下步骤：
[0028]1)将具有式C
‑
4所示结构的化合物、固体光气、碱性化合物和有机溶剂混合进行异氰酸酯制备反应，得到第一反应前体；
[0029]2)将所述步骤1)得到的第一反应前体、具有式V所示结构的化合物、碱性化合物和
有机溶剂混合进行异氰酸酯加成反应，得到具有式C
‑
5所示结构的化合物；
[0030]3)将所述步骤2)得到的具有式C
‑
5所示结构的化合物、盐酸羟胺、四氢呋喃、甲醇和甲醇钠混合进行酰胺化反应，得到具有式II所示结构的化合物
[0031][0032]本专利技术还提供了上述技术方案所述具有异羟肟酸结构的化合物的制备方法，其特征在于，所述具有式III所示的化学结构中X为
‑
O
‑
的化合物的制备方法包括以下步骤：
[0033]①
将具有式E
‑5′
所示结构的化合物、具有式W所示结构的化合物、乙腈、碳酸钾、碘化钾和四丁基溴化胺混合进行成醚反应，得到具有式E
‑6′
所示结构的化合物；
[0034]②
将所述步骤
①
得到的具有式E
‑6本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种具有异羟肟酸结构的化合物，具有如式I、Ⅱ或Ⅲ所示的化学结构：所述式I、Ⅱ和Ⅲ中的R1独立地为氟原子、氯原子、溴原子、碘原子或甲基；所述式I、Ⅱ和Ⅲ中的R2独立地为取代或者未被取代的芳基、取代或者未被取代的杂芳基、取代或者未被取代的饱和或者部分不饱和的杂环基；所述式I和Ⅱ中的R3独立地为氟原子、氯原子、溴原子、碘原子、氢原子或甲基；所述式Ⅲ中的R4为氟原子、氯原子、溴原子、碘原子、氢原子、甲基或甲氧基；所述式Ⅲ中的X为
‑
O
‑
、
‑
S
‑
、
‑
NH
‑
或
‑
CH2‑
。2.根据权利要求1所述的具有异羟肟酸结构的化合物，其特征在于，所述式I、Ⅱ和Ⅲ中的R1为氯原子；所述式I、Ⅱ和Ⅲ中的R2独立地为所述式I和Ⅱ中的R3独立地为氯原子、氢原子或甲基；所述式Ⅲ中的R4为氢原子或甲氧基。3.根据权利要求3所述的具有异羟肟酸结构的化合物，其特征在于，所述式I和Ⅱ中的
‑
CH＝CH
‑
CO
‑
NH
‑
OH在R3的对位或间位；所述式Ⅲ中的
‑
CH＝CH
‑
CO
‑
NH
‑
OH在R4的对位或间位。4.一种包含权利要求1～3任一项所述具有异羟肟酸结构的化合物的药物组合物。5.权利要求1～3任一项所述具有异羟肟酸结构的化合物或权利要求4所述药物组合物在制备用于治疗与刺猬信号通路或组蛋白去乙酰化酶相关疾病的药物中的应用。6.根据权利要求5所述的应用，其特征在于，所述与刺猬信号通路或组蛋白去乙酰化酶相关疾病为白血病和/或非小细胞肺癌。7.一种权利要求1～3任一项所述具有异羟肟酸结构的化合物的制备方法，其特征在于，所述具有式I所示的化学结构的化合物的制备方法包括以下步骤：(1)将具有式A
‑
4所示结构的化合物、具有式V所示结构的化合物、碱性化合物和有机溶剂混合进行磺酰胺化反应，得到具有式A
‑
5所示结构的化合物；(2)将所述步骤(1)得到的具有式A
‑
5所示结构的化合物、盐酸羟胺、醇和甲醇钠混合进行酰胺化反应，得到...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈国良，包雪飞，包宇，鲍长顺，童画，吕冰清，王林，景永奎，
申请(专利权)人：沈阳药科大学，
类型：发明
国别省市：