利多卡因杂质及其在检测方法中的应用和该检测方法技术

本发明专利技术公开了一种利多卡因杂质及其在检测方法中的应用和该检测方法。本发明专利技术的利多卡因杂质化合物为如式Ⅰ所示的化合物。本发明专利技术的利多卡因杂质化合物为利多卡因或其中间体、盐、晶型、溶剂合物在进行质量和安全性评价时提供了依据，对提高利多卡因或其中间体、盐、晶型、溶剂合物的质量有着重要意义。溶剂合物的质量有着重要意义。溶剂合物的质量有着重要意义。溶剂合物的质量有着重要意义。

【技术实现步骤摘要】
利多卡因杂质及其在检测方法中的应用和该检测方法


[0001]本专利技术属于药物(和/或其中间体)检测和杂质控制领域，具体的涉及利多卡因杂质及其在检测方法中的应用和该检测方法。

技术介绍

[0002]药物，包括原料药和制剂，作为预防、治疗和/或诊断疾病的一种特殊商品，其质量的优劣关系着公众的健康和安全。因而，保证其安全有效、质量可控，是贯穿于研发、生产、贮存、临床应用等全部过程中的重中之重。而药物中的各种杂质能否被准确的识别出来并加以控制，直接关系到药物的质量可控性与安全性，是其质量保证的一个关键环节，同时也是药物一致性评价的一项重要指标。
[0003]杂质，是指由于生产工艺以及原料、助剂等方面的原因而出现在药物中的其他物质。杂质的来源之一，是在药物的生产过程中所引入，可能的原因是：(1)工艺路线及工艺条件的差异；(2)所用的原料不纯；(3)未完全反应；(4)反应的中间产物；(5)发生副反应生成副产物；(6)溶剂、催化剂等助剂的残留；等等。这些引入的杂质，不仅会使药物的纯度降低，而且还会影响到药物的实际疗效，严重者甚至可能引起用药者出现不良反应。过去几十年国内外发生的多个药品安全事件，大多都与药物中的杂质有关。
[0004]然而，在过去较长的一段时间里该问题并没有引起我们足够的重视，从而导致我国的一些药物品种在疗效、不良反应等方面与进口药品相比仍存在着不小的差距。但随着我国《化学药物杂质研究技术指导原则》(2005年)的颁布，初步确立了药物杂质研究的雏形，这种差距的情况已经逐步在拉近，但总体水平仍落后于欧美发达国家。
[0005]对于药物中杂质控制这一技术问题，人们的认识基本可概括为三个阶段：药品纯度控制阶段、杂质限度控制阶段和杂质谱控制阶段。过去由于受到技术水平的限制，主要是通过控制API(Active Pharmaceutical Ingredient，原料药)纯度来间接实现药物中杂质的控制，但这种方法的专属性较差，无法实现对各杂质的准确量化，已逐步被杂质限度、杂质谱的控制技术所取代。也就是说，在药物的制备或生产中，杂质限度控制和杂质谱控制代表着这一技术的发展趋势(参见：王维剑.药品杂质控制与评价关键技术研究[D].山东大学博士学位论文，2016：“1.2研究理念”部分)。
[0006]此外，英国药典(1988年版)还明确指出：“与药品中的己知杂质相比，对未知杂质的发现和控制更加重要。在正常生产条件下，药品中不应当含有量不可控以及性质未知的杂质”。现行的国内外药品生产和质量标准中，基本都是采用有关物质(杂质)、残留溶剂等手段来直接检测杂质的含量(参见：王维剑.药品杂质控制与评价关键技术研究[D].山东大学博士学位论文，2016：“1.2研究理念”部分)，进而才可能想方设法的采取技术手段在其制备或生产过程中加以去除和/或控制。
[0007]具体到利多卡因，化学名称为：N
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(2,6
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二甲苯基)
‑2‑
(二乙氨基)乙酰胺，是一种经过多年临床应用的药物，因具有作用快、安全有效、副作用少等优点，而被广泛用于局部麻醉以及多种原因所引起的室性心律失常等。由于利多卡因本身难溶于水，影响药物的吸
收和生物利用度，因而临床上大多使用的是其盐酸盐和/或水合物，其中比较常见的是盐酸利多卡因一水合物，其结构式如下：
[0008][0009]盐酸利多卡因一水合物
[0010]目前，在利多卡因的制备或生产中，杂质控制问题的相关研究仍很粗浅，依旧处于通过控制API纯度来间接实现药物中杂质控制的初始阶段，例如：CN 102070483 A、CN 105294477 A、CN 110590590 A等，这些还无法实现对利多卡因生产工艺杂质的定性和/或定量检测，既不利于在其制备或生产过程中发现新的未知杂质并想办法加以控制，也不利于药物的产品质量保证，进而会影响到公众用药的安全性以及我国医药行业的持续健康发展。
[0011]有鉴于此，特提出本专利技术。

技术实现思路

[0012]针对现有技术存在的问题和/或不足，本专利技术的目的在于提供一种结构新颖的利多卡因杂质及其在HPLC检测方法中的应用和该检测方法。该杂质化合物的区别在于包含二氯乙酰氨基结构或酰氨基甲酸结构，其可以作为标准品、对照品或检测项目用于利多卡因或其中间体、盐、晶型、溶剂合物的杂质研究、质量控制等，从而为这些产品的质量安全提供了一种行之有效的定性和/或定量检测方法。
[0013]本专利技术提供了式Ⅰ所示的化合物或其盐、晶型、溶剂合物；
[0014][0015]式中，
[0016]R1为H或羧基，R2为1～3个C1～C3烷基取代的苯基，R3、R4和R5独立地选自H、卤素或NR
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R
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，R
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和R
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独立地选自C1～C3烷基；并且，当R1为H时，R3、R4和R5中至少有两个为卤素或NR
11
R
12
。
[0017]进一步的，
[0018]上述式Ⅰ所示的化合物或其盐、晶型、溶剂合物，R2为2个甲基取代的苯基，进一步为
[0019]所述的卤素为氟、氯或溴，进一步为氯。
[0020]所述的R
11
和所述的R
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独立地选自甲基或乙基。
[0021]优选的，所述的式Ⅰ所示的化合物为X为氯或溴；
[0022]更优选的，所述的式Ⅰ所示的化合物为(杂质A)或(杂质B)。
[0023]上述式Ⅰ所示的化合物，可以通过以下方法制备得到：例如：杂质A，可以以本专利技术制得的氯乙酰
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2,6
‑
二甲基苯胺作为原料，按照实施例1高效液相色谱检测方法的色谱条件，收集保留时间＝22.581min(除非另有说明，一般是指相对保留时间)左右的洗脱液，除去溶剂，即得杂质A化合物；或者，以2,6
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二甲基苯胺和二氯乙酰氯(CAS号：79
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36
‑
7)为原料，按照本领域相同反应或类似反应的常规方法(例如：实施例1中氯乙酰
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2,6
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二甲基苯胺的制备方法)，制备得到杂质A化合物；
[0024]又如：杂质B，可以以本专利技术制得的利多卡因作为原料，按照实施例1高效液相色谱检测方法的色谱条件，收集保留时间＝9.33min左右的洗脱液，除去溶剂，即得杂质B化合物；或者，按照本领域相同反应或类似反应的常规方法，制备得到杂质B化合物。
[0025]本专利技术还提供了上述式Ⅰ所示的化合物或其盐、晶型或溶剂合物作为标准品、对照品或检测项目在利多卡因、其中间体、其盐、其晶型或其溶剂合物的杂质研究、质量控制或检测方法(包括但不限于：定性和/或定量)中的应用。
[0026]优选的，所述的利多卡因或其中间体、盐、晶型、溶剂合物包括：氯乙酰
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2,6
‑
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.式Ⅰ所示的化合物或其盐、晶型、溶剂合物；式中，R1为H或羧基，R2为1～3个C1～C3烷基取代的苯基，R3、R4和R5独立地选自H、卤素或NR
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R
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，R
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和R
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独立地选自C1～C3烷基；并且，当R1为H时，R3、R4和R5中至少有两个为卤素或NR
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R
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。2.根据权利要求1所述的式Ⅰ所示的化合物或其盐、晶型、溶剂合物，其特征在于，R2为2个甲基取代的苯基，所述的卤素为氟、氯或溴，R
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和R
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独立地选自甲基或乙基；优选的，所述的式Ⅰ所示的化合物为X为氯或溴；更优选的，所述的式Ⅰ所示的化合物为3.权利要求1或2所述的式Ⅰ所示的化合物或其盐、晶型、溶剂合物作为标准品、对照品或检测项目在利多卡因或其中间体、盐、晶型、溶剂合物的杂质研究、质量控制或检测方法中的应用；优选的，所述的利多卡因或其中间体、盐、晶型、溶剂合物包括：氯乙酰
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2,6
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二甲基苯胺、利多卡因、利多卡因的无机酸盐或有机酸盐、利多卡因无机酸盐或有机酸盐的水合物；和/或，所述的检测方法为高效液相色谱法；更优选的，所述利多卡因的无机酸盐为盐酸利多卡因，所述利多卡因无机酸盐的水合物为盐酸利多卡因水合物。4.一种利多卡因或其中间体、盐、晶型、溶剂合物中目标产物和/或有关物质的检测方法，其特征在于，所述的检测方法为高效液相色谱法，色谱条件如下：色谱柱为杂化颗粒柱；流动相为磷酸二氢钾水溶液
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甲醇
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乙腈或磷酸二氢钾水溶液
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乙腈，检测波长为200～400nm；优选的，所述的杂化颗粒柱以极性嵌入型固定相作为固定相，和/或，所述的检测波长为230
±
10nm；更优选的，所述的杂化颗粒柱以Xterra RP 18作为固定相，和/或，所述的检测波长为230
±
2nm。5.根据权利要求4所述的检测方法，其特征在于，所述色谱柱的内径为3.9～4.6mm，长度为75～300mm，填充剂粒径为3～10μm；优选的，所述色谱柱的内径为3.9mm或4.6mm，长度为150～250mm，填充剂粒径为5μm。6.根据权利要求4所述的检测方法，其特征在于，所述磷酸二氢钾水溶液的浓度为0.02
～0.05mol/L；优选的，所述磷酸二氢钾水溶液的浓度为0.035
±
0.002mol/L，并用氢氧化钠和/或氢氧化钾调节pH值为8
±
0.1；和/或，所述的磷酸二氢钾水溶液
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甲醇
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乙腈为如下体积比：磷酸二氢钾水溶液
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甲醇
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乙腈＝60:14～26:14～26；优选的，磷酸二...

【专利技术属性】
技术研发人员：魏彦君，杜文峰，刘金飞，宋于强，刘希望，徐青景，邢艳平，黄辉，
申请(专利权)人：威智医药有限公司，
类型：发明
国别省市：