PSMA结合剂及其用途制造技术

本发明专利技术提供了具有式I所示结构的化合物或其药学上可接受的盐、酯或溶剂化物，包括所述化合物或其药学上可接受的盐、酯或溶剂化物作为配体和放射性核素的放射性标记的配合物，及其用途。与现有化合物相比，本发明专利技术的化合物在肿瘤靶向性能、药代动力学、调节化合物的亲脂性等方面具有更好的效果。性等方面具有更好的效果。性等方面具有更好的效果。

【技术实现步骤摘要】
PSMA结合剂及其用途


[0001]本专利技术属于放射性药物领域，具体涉及一种能够与前列腺特异性膜抗原(PSMA)结合的化合物及其用途。

技术介绍

[0002]前列腺癌(PCa)是最常见的男性癌症之一，通常情况下其进展缓慢，但如果发展为恶性或发生转移，将极难进行治疗，转移、复发以及雄激素治疗抵抗是导致前列腺癌患者死亡的主要原因。
[0003]目前，前列腺癌的主要诊断方法包括：前列腺特异性抗原检测方法、直肠指检测，以及经直肠超声、CT、MRI、WBBS(Whole body bone scan)成像诊疗法等。在大多数情况下，诊断准确性低，无法用于早期诊断，难以确定是否发生转移，而且，前列腺癌与良性疾病(如：前列腺增生、前列腺炎等)之间的区别也尚不清楚，存在漏诊、误诊等情况。
[0004]前列腺特异性膜抗原(PSMA)，是一种在前列腺癌细胞表面高度特异性表达的蛋白，在转移性激素抵抗型PCa中表达会进一步升高，但在正常组织中只有少量表达，这使得PSMA成为前列腺癌核素成像和/或靶向治疗的理想生物标志物。由于转移性激素抵抗型PCa恶性程度高，预后差，且是PCa发展的必经阶段；因此PSMA已成为PCa诊断和/或治疗的一个主要靶标。已经成功上市的是一款针对PSMA的单抗类核素显像剂，被美国食品药品监督管理局(U.S.Food and Drug Administration，FDA)批准用于前列腺癌显像，然而它和PSMA结合位点位于细胞膜内，主要结合的是肿瘤的坏死部分而不是活的肿瘤细胞，限制了其推广应用(参见：CN 111777663 A)。
[0005]尽管这些年来取得了一些进步，但是前列腺癌的诊断、管理和/或治疗仍然充满不小的挑战性。仍然需要研发新型的诊断剂或显像剂，其能够以高度选择性的方式靶向PCa肿瘤细胞，表现出良好的药代动力学特性和/或其他效果，以便进行快速和无创的肿瘤可视化和治疗，来实现PCa的早期诊断和/或治疗。
[0006]有鉴于此，特提出本专利技术。

技术实现思路

[0007]针对现有技术存在的问题和/或不足，本专利技术的目的在于提供一种改进的PSMA化合物及其用途。
[0008]根据本专利技术的一个方面，提供了式I所示的化合物或其药学上可接受的盐、酯或溶剂化物，
[0009]优选
[0010]其中，
[0011]R1、R2和R3独立地选自H、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的杂环基(优选地，所述杂环基为含氮的杂环基，所述杂环基包含2～50个碳，例如：3个碳、4个碳、5个碳、6个碳、10个碳、15个碳、20个碳、25个碳、30个碳等)，所述取代的芳基中的取代基、所述取代的杂芳基中的取代基和所述取代的杂环基中的取代基独立地选自氘、氚、卤素(例如，氟、氯、溴、碘等)、C1～C
10
烷基、氘代的C1～C
10
烷基、氚代的C1～C
10
烷基、卤代的C1～C
10
烷基、C1～C
10
烷氧基、氘代的C1～C
10
烷氧基、氚代的C1～C
10
烷氧基或卤代的C1～C
10
烷氧基；优选地，所述取代的芳基中的取代基、所述取代的杂芳基中的取代基和所述取代的杂环基的取代基独立地选自氘、氚、卤素、C1～C4烷基、氘代的C1～C4烷基、氚代的C1～C4烷基、卤代的C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、氘代的C1～C4烷氧基、氚代的C1～C4烷氧基或卤代的C1～C4烷氧基；
[0012]优选地，R1、R2和R3独立地选自H、取代或未取代的芳基，且R1、R2和R3中至少有一个是取代或未取代的芳基；更优选地，R1、R2和R3独立地选自H、取代或未取代的芳基，且R1、R2和R3中至少有一个是取代或未取代的芳基，所述取代的芳基中的取代基选自氘、氚、卤素、C1～C4烷基、氘代的C1～C4烷基、氚代的C1～C4烷基、卤代的C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、氘代的C1～C4烷氧基、氚代的C1～C4烷氧基或卤代的C1～C4烷氧基；进一步更优选地，R1、R2和R3中至少有一个是未取代的芳基；或者，R1、R2和R3中至少有一个是取代的芳基，所述取代的芳基中的取代基选自氘、氚、氘代的C1～C4烷基、氚代的C1～C4烷基、氘代的C1～C4烷氧基或氚代的C1～C4烷氧基；
[0013]R6为H或
‑
(CH2)
k
‑
COOH，其中，k为选自0至10的整数，优选选自1至4的整数，例如1、2、3或4；
[0014]R4为R
41
为
‑
COOH、
‑
SO2H、
‑
SO3H、
‑
SO4H、
‑
PO2H、
‑
PO3H或
‑
PO4H2；优选地，R4为R
41
为
‑
COOH(羧基)；
[0015]R5为
优选或
[0016]m和n独立地选自0或1；
[0017]a、b、c、d、e、f独立地选自0～10的整数(例如：0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10)；优选地，a、b、c、d、e、f独立地选自0～4的整数(例如：0、1、2、3、4)；
[0018]X为螯合剂；优选地，所述螯合剂包含羧基、羟基或巯基；优选地，X为1,4,7,10
‑
四氮杂环十二烷
‑
1,4,7,10
‑
四乙酸(DOTA)、N,N"
‑
双[2
‑
羟基
‑5‑
(羧乙基)
‑
苄基]乙二胺
‑
N,N"
‑
二乙酸(HBED
‑
CC)、1,4,7
‑
三氮杂环壬烷
‑
1,4,7
‑
三乙酸(NOTA)、2
‑
(4,7
‑
双(羧甲基)
‑
1,4,7
‑
三唑N烷
‑1‑
基)戊二酸(NODAGA)、2
‑
(4,7,10
‑
三(羧甲基)
‑
1,4,7,10
‑
四氮杂环十二烷
‑1‑
基)
‑
戊二酸(DOTAGA)、1,4,7
‑
三氮杂环壬烷次膦酸(TRAP)、1,4,7
‑
三氮杂环壬烷
‑1‑
[甲基(2
‑
羧乙基)
‑
次膦酸]‑
4,7
‑
双[甲基(2
‑
羟甲基)次膦酸](NOPO)、3,6,9,15
‑
四氮杂双环[9,3,1]十五烷
‑
1(15),11,13
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.式I所示的化合物或其药学上可接受的盐、酯或溶剂化物，优选其中，R1、R2和R3独立地选自H、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的杂环基，所述取代的芳基中的取代基、所述取代的杂芳基中的取代基和所述取代的杂环基中的取代基独立地选自氘、氚、卤素、C1～C
10
烷基、氘代的C1～C
10
烷基、氚代的C1～C
10
烷基、卤代的C1～C
10
烷基、C1～C
10
烷氧基、氘代的C1～C
10
烷氧基、氚代的C1～C
10
烷氧基或卤代的C1～C
10
烷氧基；优选地，所述取代的芳基中的取代基、所述取代的杂芳基中的取代基和所述取代的杂环基中的取代基独立地选自氘、氚、卤素、C1～C4烷基、氘代的C1～C4烷基、氚代的C1～C4烷基、卤代的C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、氘代的C1～C4烷氧基、氚代的C1～C4烷氧基或卤代的C1～C4烷氧基；R4为R
41
为
‑
COOH、
‑
SO2H、
‑
SO3H、
‑
SO4H、
‑
PO2H、
‑
PO3H或
‑
PO4H2；优选地，R4为R
41
为
‑
COOH；R5为优
选或m和n独立地选自0或1；a、b、c、d、e、f独立地选自0～10的整数；优选地，a、b、c、d、e、f独立地选自0～4的整数；R6为H或
‑
(CH2)
k
‑
COOH，其中，k为选自0至10的整数，优选选自1至4的整数；X为螯合剂；优选地，所述的螯合剂包含羧基、羟基或巯基；优选地，X为1,4,7,10
‑
四氮杂环十二烷
‑
1,4,7,10
‑
四乙酸(DOTA)、N,N"
‑
双[2
‑
羟基
‑5‑
(羧乙基)
‑
苄基]乙二胺
‑
N,N"
‑
二乙酸(HBED
‑
CC)、1,4,7
‑
三氮杂环壬烷
‑
1,4,7
‑
三乙酸(NOTA)、2
‑
(4,7
‑
双(羧甲基)
‑
1,4,7
‑
三唑N烷
‑1‑
基)戊二酸(NODAGA)、2
‑
(4,7,10
‑
三(羧甲基)
‑
1,4,7,10
‑
四氮杂环十二烷
‑1‑
基)
‑
戊二酸(DOTAGA)、1,4,7
‑
三氮杂环壬烷次膦酸(TRAP)、1,4,7
‑
三氮杂环壬烷
‑1‑
[甲基(2
‑
羧乙基)
‑
次膦酸]
‑
4,7
‑
双[甲基(2
‑
羟甲基)次膦酸](NOPO)、3,6,9,15
‑
四氮杂双环[9,3,1]十五烷
‑
1(15),11,13
‑
三烯
‑
3,6,9
‑
三乙酸(PCTA)、N
’‑
{5
‑
[乙酰基(羟基)氨基]戊基}
‑
N
‑
[5
‑
({4
‑
[(5
‑
氨基戊基)(羟基)氨基]
‑4‑
氧代丁酰基}氨基)戊基]
‑
N
‑
羟基琥珀酰胺(DFO)或二亚乙基三胺五乙酸(DTPA)或其衍生物；R
A
为H或g、h、i和j独立地选自0～10的整数；优选地，g、h、i和j独立地选自0～4的整数；R
51
选自取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的杂环基(优选地，所述的杂环基为含氮的杂环基，所述的杂环基包含2～50个碳)，所述取代的芳基中的取代基、所述取代的杂芳基中的取代基和所述取代的杂环基中的取代基独立地选自氘、氚、卤素、C1～C
10
烷基、氘代的C1～C
10
烷基、氚代的C1～C
10
烷基、卤代的C1～C
10
烷基、C1～C
10
烷氧基、氘代的C1～C
10
烷氧基、氚代的C1～C
10
烷氧基或卤代的C1～C
10
烷氧基；优选地，所述取代的芳基中的取代基、所述取代的杂环基中的取代基独立地选自氘、氚、卤素、C1～C4烷基、氘代的C1～C4烷基、氚代的C1～C4烷基、卤代的C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、氘代的C1～C4烷氧基、氚代的C1～C4烷氧基或卤代的C1～C4烷氧基，并且，所述化合物不为如下化合物：
2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、酯或溶剂化物，其特征在于，R1、R2和R3独立地选自H、取代或未取代的芳基，且R1、R2和R3中至少有一个是取代或未取代的芳基；优选地，所述芳基为包含6～14个碳的芳基；更优选地，所述的芳基为苯基、萘基或蒽基。3.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐、酯或溶剂化物，其特征在于，R1、R2和R3独立地选自H、取代或未取代的芳基，且R1、R2和R3中至少有一个是取代或未取代的芳基，所述取代的芳基中的取代基选自氘、氚、卤素、C1～C4烷基、氘代的C1～C4烷基、氚代的C1～C4烷基、卤代的C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、氘代的C1～C4烷氧基、氚代的C1～C4烷氧基或卤代的C1～C4烷氧基；优选地，R1、R2和R3中至少有一个是未取代的芳基；或者，R1、R2和R3中至少有一个是...

【专利技术属性】
技术研发人员：魏彦君，苏晓波，王建，阳赶，邢艳平，
申请(专利权)人：山东威智中科药业有限公司山东威智百科药业有限公司，
类型：发明
国别省市：