7-溴-4-氯噻吩并[3,2-d]嘧啶的制备工艺制造技术

本发明专利技术涉及一种7

【技术实现步骤摘要】
7
‑
溴
‑4‑
氯噻吩并[3,2
‑
d]嘧啶的制备工艺


[0001]本专利技术属于化合物合成
，具体涉及一种7
‑
溴
‑4‑
氯噻吩并[3,2
‑
d]嘧啶的制备工艺。

技术介绍

[0002]7‑
溴
‑4‑
氯噻吩并[3,2
‑
d]嘧啶是一种医药中间体，合成法有多种。现有技术中，Preparation of bicyclic heteroaryls,especially thienopyrimidines,as ectonucleotide pyrophosphatase/phosphodiesterase 1(ENPP1)modulators(Pinkerton,Anthony et al,From PCT Int.Appl.,2021133915,01Jul 2021)公开了使用7
‑
溴
‑
3H
‑
噻吩[3,2
‑
d]并嘧啶
‑4‑
酮与三氯氧磷反应得到7
‑
溴
‑4‑
氯噻吩并[3,2
‑
d]嘧啶，该反应的温度较高，且副产物多。

技术实现思路

[0003]本专利技术的目的是提供一种7
‑
溴
‑4‑
氯噻吩并[3,2
‑
d]嘧啶的制备工艺，该制备工艺反应温度较低，副产物少，收率高。
[0004]为了实现以上目的，本专利技术采取的技术方案为：
[0005]7‑
溴
‑4‑
氯噻吩并[3,2
‑
d]嘧啶的制备工艺，包括以下步骤：取7
‑
溴
‑
3H
‑
噻吩[3,2
‑
d]并嘧啶
‑4‑
酮溶于溶剂A，之后加入HBr的乙酸溶液反应结束后加入三氯氧磷和三乙胺，升温至80～90℃，反应1.5～4.5h，提纯即得。
[0006]优选的，每克所述7
‑
溴
‑
3H
‑
噻吩[3,2
‑
d]并嘧啶
‑4‑
酮对应加入0.14mL的HBr的乙酸溶液。
[0007]优选的，所述7
‑
溴
‑
3H
‑
噻吩[3,2
‑
d]并嘧啶
‑4‑
酮与三氯氧磷的摩尔比为1:5～1:22；7
‑
溴
‑
3H
‑
噻吩[3,2
‑
d]并嘧啶
‑4‑
酮与三乙胺的摩尔比为1:1.2～1:1.4。
[0008]优选的，所述溶剂A为甲苯或苯。
[0009]优选的，所述提纯方法为：将反应结束后得到的母液冷却至20～30℃，加入得到饱和碳酸钠水溶液中，控制淬灭后的混合溶液pH为7～8，然后用二氯甲烷萃取，得到的有机相干燥、过滤、浓缩后用硅藻土吸附，二氯甲烷淋洗，抽滤、浓缩即得。
[0010]优选的，所述7
‑
溴
‑
3H
‑
噻吩[3,2
‑
d]并嘧啶
‑4‑
酮的制备方法包括以下步骤：取3H
‑
噻吩[3,2
‑
d]并嘧啶
‑4‑
酮溶于溶剂B，分批加入N
‑
溴代琥珀酰亚胺，加完后将反应温度升至100～120℃，反应18～72h，反应结束并冷却，蒸馏除去溶剂B，用二氯甲烷打浆，抽滤即得。
[0011]优选的，所述3H
‑
噻吩[3,2
‑
d]并嘧啶
‑4‑
酮与N
‑
溴代琥珀酰亚胺的摩尔比为1:2～1:4，加入所述NBS时，以15～20min每次的速率，分4～6次等量加入。
[0012]优选的，所述溶剂B为乙酸或丁酸。
[0013]优选的，所述3H
‑
噻吩[3,2
‑
d]并嘧啶
‑4‑
酮的制备方法包括以下步骤：取3
‑
氨基
‑2‑
噻吩甲酸甲酯，用溶剂C溶解，然后加入醋酸甲脒，升温至90～100℃，反应2～4h，纯化即得。
[0014]优选的，所述3
‑
氨基
‑2‑
噻吩甲酸甲酯与醋酸甲脒的摩尔比为1:1.2～1:1.5。
[0015]本专利技术的有益效果：
[0016]本专利技术的7
‑
溴
‑4‑
氯噻吩并[3,2
‑
d]嘧啶的制备工艺，采用HBr/三氯氧磷/三乙胺体系制备，三氯氧磷的用量少，氯原子利用率高；不易产生对环境有害的副产物，淬灭简单，提纯容易，反应产率更高。
[0017]本专利技术的7
‑
溴
‑4‑
氯噻吩并[3,2
‑
d]嘧啶的制备工艺，制备7
‑
溴
‑
3H
‑
噻吩[3,2
‑
d]并嘧啶
‑4‑
酮时，采用乙酸做溶剂，对原料溶剂性好；酸性条件可以有效活化噻吩β
‑
位，提高溴代效率；粗产物经减压除去乙酸，再用二氯甲烷打浆，抽滤即可得7
‑
溴
‑
3H
‑
噻吩[3,2
‑
d]并嘧啶
‑4‑
酮，提纯过程简单高效，无需柱分离提纯。
附图说明
[0018]图1为3H
‑
噻吩[3,2
‑
d]并嘧啶
‑4‑
酮的核磁氢谱图；
[0019]图2为7
‑
溴
‑
3H
‑
噻吩[3,2
‑
d]并嘧啶
‑4‑
酮的核磁氢谱图；
[0020]图3为7
‑
溴
‑4‑
氯噻吩并[3,2
‑
d]嘧啶的核磁氢谱图。
具体实施方式
[0021]下面将结合本专利技术实施例以及附图对本专利技术作进一步说明。
[0022]实施例1
[0023]本实施例的7
‑
溴
‑4‑
氯噻吩并[3,2
‑
d]嘧啶的制备工艺，包括以下步骤：
[0024]1)合成3H
‑
噻吩[3,2
‑
d]并嘧啶
‑4‑
酮：取500mL三口烧瓶，放入磁子，在25℃下加入15.72g的3
‑
氨基
‑2‑
噻吩甲酸甲酯，之本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.7
‑
溴
‑4‑
氯噻吩并[3,2
‑
d]嘧啶的制备工艺，其特征在于，包括以下步骤：取7
‑
溴
‑
3H
‑
噻吩[3,2
‑
d]并嘧啶
‑4‑
酮溶于溶剂A，之后加入HBr的乙酸溶液反应结束后加入三氯氧磷和三乙胺，升温至80～90℃，反应1.5～4.5h，提纯即得。2.根据权利要求1所述的7
‑
溴
‑4‑
氯噻吩并[3,2
‑
d]嘧啶的制备工艺，其特征在于，所述7
‑
溴
‑
3H
‑
噻吩[3,2
‑
d]并嘧啶
‑4‑
酮与三氯氧磷的摩尔比为1:5～1:22；7
‑
溴
‑
3H
‑
噻吩[3,2
‑
d]并嘧啶
‑4‑
酮与三乙胺的摩尔比为1:1.2～1:1.4。3.根据权利要求1所述的7
‑
溴
‑4‑
氯噻吩并[3,2
‑
d]嘧啶的制备工艺，其特征在于，所述溶剂A为甲苯或苯。4.根据权利要求1所述的7
‑
溴
‑4‑
氯噻吩并[3,2
‑
d]嘧啶的制备工艺，其特征在于，所述提纯方法为：将反应结束后得到的母液冷却至20～30℃，加入得到饱和碳酸钠水溶液中，控制淬灭后的混合溶液pH为7～8，然后用二氯甲烷萃取，得到的有机相干燥、过滤、浓缩后用硅藻土吸附，二氯甲烷淋洗，抽滤、浓缩即得。5.根据权利要求1所述的7
‑
溴
‑4‑
氯噻吩并[3,2
‑
d]嘧啶的制备工艺，其特征在于，所述7
‑
溴
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【专利技术属性】
技术研发人员：ꢀ七四专利代理机构，
申请(专利权)人：郑州猫眼农业科技有限公司，
类型：发明
国别省市：