一种4,6-二氯-2-甲基-5-嘧啶甲醛的制备方法技术

本发明专利技术涉及一种4,6

【技术实现步骤摘要】
一种4,6
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二氯
‑2‑
甲基
‑5‑
嘧啶甲醛的制备方法


[0001]本专利技术属于嘧啶醛合成
，具体涉及一种4,6
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二氯
‑2‑
甲基
‑5‑
嘧啶甲醛的制备方法。

技术介绍

[0002]4,6
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二氯
‑2‑
甲基
‑5‑
嘧啶甲醛是一种常用的医药中间体。目前常用的合成方法是使用2
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甲基
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4，6
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二羟基嘧啶与三氯氧磷等反应得到。现有技术中，基于氨基喹啉模板的新型CXCR4拮抗剂的设计、合成和评价(Design,synthesis,andevaluationofnovelCXCR4antagonistsbased onanaminoquinolinetemplate，YuLin等，《BioorganicChemistry》2020年6月)公开了一种制备4,6
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二氯
‑2‑
甲基
‑5‑
嘧啶甲醛的方法，该方法包括以下步骤：在0℃下向POCl3中滴加DMF。所得悬浮液在相同温度下搅拌1小时。然后分批加入2
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甲基嘧啶
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4，6
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二醇并在室温下搅拌1小时，随后在回流下搅拌过夜。将反应溶液浓缩并用冷的乙酸乙酯稀释。将该溶液滴加到冰水中并过滤。用乙酸乙酯萃取滤液。用Na2SO4干燥有机层，过滤并蒸发，得到所需产物。氯氧磷对橡胶有很强的腐蚀性，传统工艺三氯氧磷用量大，用浓缩法回收时对设备的损伤大，用淬灭法容易造成冲料等生产事故，且污染环境，浪费原料，因此亟待优化三氯氧磷的用量。传统工艺对反应温度比较敏感，温度过低导致反应变慢，温度过高导致产物转化生成副产物；因此需要开发新型生产工艺降低对反应温度的要求。

技术实现思路

[0003]本专利技术的目的是提供一种4,6
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二氯
‑2‑
甲基
‑5‑
嘧啶甲醛的制备方法，该4,6
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二氯
‑2‑
甲基
‑5‑
嘧啶甲醛的制备方法，提高了三氯氧磷的使用效率且4,6
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二氯
‑2‑
甲基
‑5‑
嘧啶甲醛的收率较高。
[0004]为了实现以上目的，本专利技术采取的技术方案为：
[0005]一种4,6
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二氯
‑2‑
甲基
‑5‑
嘧啶甲醛的制备方法，包括以下步骤：盐酸乙脒与丙酸二乙酯在催化剂的作用下反应后的反应物加入三氯氧磷的DMF混合液中进行反应，反应结束提纯即得。
[0006]进一步地，所述三氯氧磷的DMF混合液是将DMF逐渐加入到三氯氧磷中得到，三氯氧磷与DMF的摩尔比为2.5:1.7～3.4。
[0007]进一步地，所述三氯氧磷与DMF的混合温度为0～10℃。
[0008]进一步地，所述盐酸乙脒与丙酸二乙酯在催化剂的作用下反应后的反应物与三氯氧磷的DMF混合液的反应温度为100～115℃，反应时间为10～12h。
[0009]进一步地，所述盐酸乙脒与丙酸二乙酯的摩尔比为1:1.1～2.2。
[0010]进一步地，所述盐酸乙脒与丙酸二乙酯的反应温度为85～90℃，反应时间为3～4h。
[0011]进一步地，所述催化剂为乙醇钠，使用时是在0～5℃下将乙醇钠溶于乙醇中，每100mL乙醇溶解3mol的乙醇钠。
[0012]进一步地，所述提纯方法为：将反应产物逐步加入到冰水中，得到混悬液用冰的丙烯酸乙酯萃取两次，合并有机相之后用饱和食盐水洗涤，干燥之后旋干即得。
[0013]本专利技术的有益效果：
[0014]本专利技术的4,6
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二氯
‑2‑
甲基
‑5‑
嘧啶甲醛的制备方法，以盐酸乙脒、丙酸二乙酯、三氯氧磷等为原料，三氯氧磷用量较少，后处理可直接将反应液滴入冰水中淬灭，避免了三氯氧磷对反应装置的腐蚀，同时提高了三氯氧磷的使用效率。反应对温度不敏感，反应产率容易控制，重复率高，收率高。
附图说明
[0015]图1为实施例1中制备得到的4,6
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二氯
‑2‑
甲基
‑5‑
嘧啶甲醛的核磁氢谱图。
具体实施方式
[0016]下面将结合本专利技术实施例以及附图对本专利技术作进一步说明。
[0017]实施例1
[0018]本实施例的4,6
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二氯
‑2‑
甲基
‑5‑
嘧啶甲醛的制备方法，包括以下步骤：
[0019]1)在0℃下，取250mL三口烧瓶，加入100mL乙醇，将12.25g的乙醇钠溶解在乙醇中，保持0℃，向反应体系中加入6.24g的盐酸乙脒，保持0℃搅拌10min，然后向反应体系中加入9.6g的丙酸二乙酯，将反应瓶置于85℃油浴中加热搅拌3h。
[0020]2)反应结束后冷却至室温，过滤得滤饼，滤饼用甲醇洗涤后，复溶于40℃水中，调节pH至5并过滤。滤饼用冰水、甲醇洗涤两次，得16.95g的化合物1，收率92％。
[0021]3)在0℃下，将9.3mL的DMF缓慢滴加到装有49.8mL的POCl3的50mL反应瓶中，滴加完毕，继续保持反应体系在0℃条件下搅拌1h，然后向反应体系中加入10.0g的化合物1，将反应瓶置于105℃油浴中加热搅拌10h。
[0022]4)反应结束后将反应液逐滴滴加到冰水中，得到混悬液用100mL的冰EA萃取2次，合并有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，旋干滤液得黄色粗品9.5g，收率62.3％，TLC和核磁检测干净。
[0023]实施例2
[0024]本实施例的4,6
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二氯
‑2‑
甲基
‑5‑
嘧啶甲醛的制备方法，包括以下步骤：
[0025]1)在0℃下，取250mL三口烧瓶，加入100mL乙醇，将12.25g的乙醇钠溶解在乙醇中，保持0℃，向反应体系中加入6.24g的盐酸乙脒，保持0℃搅拌10min，然后向反应体系中加入9.6g的丙酸二乙酯，将反应瓶置于85℃油浴中加热搅拌3h。
[0026]2)反应结束后冷却至室温，过滤得滤饼，滤饼用甲醇洗涤后，复溶于40℃水中，调节pH至5并过滤。滤饼用冰水、甲醇洗涤两次，得16.95g的化合物1，产率92％。
[0027]3)在0℃下，将18.6mL的DMF缓慢滴加到装有49.8mL的POCl3的50mL反应瓶中，滴加完毕，继续保持反应体系在0℃条件下搅拌1h，然后向反应体系中加入10.0g的化合物1，将反应瓶置于105℃油浴中加热搅拌12h。
[0028]4)反应结束后将反应液逐滴滴加到冰水中，得到混悬液用100mL的冰E本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种4,6
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二氯
‑2‑
甲基
‑5‑
嘧啶甲醛的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：盐酸乙脒与丙酸二乙酯在催化剂的作用下反应后的反应物加入三氯氧磷的DMF混合液中进行反应，反应结束提纯即得。2.根据权利要求1所述的4,6
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二氯
‑2‑
甲基
‑5‑
嘧啶甲醛的制备方法，其特征在于，所述三氯氧磷的DMF混合液是将DMF逐渐加入到三氯氧磷中得到，三氯氧磷与DMF的摩尔比为2.5:1.7～3.4。3.根据权利要求2所述的4,6
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二氯
‑2‑
甲基
‑5‑
嘧啶甲醛的制备方法，其特征在于，所述三氯氧磷与DMF的混合温度为0～10℃。4.根据权利要求1所述的4,6
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二氯
‑2‑
甲基
‑5‑
嘧啶甲醛的制备方法，其特征在于，所述盐酸乙脒与丙酸二乙酯在催化剂的作用下反应后的反应物与三氯氧磷的DMF混合液的反应温度为100～115℃，反应时间为...

【专利技术属性】
技术研发人员：请求不公布姓名，
申请(专利权)人：郑州猫眼农业科技有限公司，
类型：发明
国别省市：