新化合物和方法技术

本发明专利技术涉及式(I)化合物或其可药用盐、溶剂合物、水合物、互变异构体、光学异构体、N

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】新化合物和方法


[0001]本专利技术涉及作为c
‑
Abl之抑制剂的式(I)化合物。本专利技术还涉及包含这些化合物的药物组合物，以及其在治疗或预防其中c
‑
Abl的抑制是有益的医学病症中的用途。这样的医学病症包括神经退行性疾病和癌症。

技术介绍

[0002]ABL1(艾贝尔森鼠白血病病毒癌基因同源物1(Abelson Murine Leukaemia Viral Oncogene Homolog 1))是显示酪氨酸激酶酶活性并与多种细胞功能相关的蛋白质。在人中，该蛋白质由位于染色体9上的ABL1基因编码。在哺乳动物基因组内发现的ABL1基因的形式表示为c
‑
Abl。
[0003]费城染色体(Philadelphia chromosome)是由t(9，22)染色体相互易位形成的染色体22中的遗传异常，导致称为BCR
‑
ABL1的融合基因。该融合基因包含来自染色体9的ABL1基因和BCR基因的一部分。ABL1蛋白的酪氨酸激酶活性通常受到严格调节，然而，融合基因中的BCR本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.式(I)化合物：或其可药用盐、溶剂合物、水合物、几何异构体、互变异构体、光学异构体、N
‑
氧化物和/或其前药，其中R1选自H和卤素，优选H、F和Cl，更优选H；R2选自
‑
OCF2Cl、
‑
OCF3、
‑
SCF3、
‑
SCF2Cl、
‑
CF2CF3、
‑
CF2CF2Cl、
‑
OCF2CF3、
‑
SF5、OF2CH3、
‑
SOCF3、
‑
SO2CF3、
‑
OCF2CF2H和
‑
SCF2H，优选
‑
OCF2Cl和
‑
OCF3；A为R3、R4、R5和R6独立地选自：(i)H、卤素、
‑
OH、
‑
C(O)NR
d
R
e
、
‑
NR
a
R
b
、氰基、
‑
C(O)OR
c
和
‑
C(O)R
c
；(ii)C1‑
C7烷基、C2‑
C6烯基、C2‑
C6炔基、C1‑
C6烷氧基，任选地经一个或更多个独立地选自
‑
NR
a
R
b
、氰基、
‑
OR
c
、卤素、氧代、6至10元芳基、5至10元杂芳基和4至10元杂环的取代基取代，任选地其中所述5至10元杂芳基和4至10元杂环独立地经一个或更多个选自卤素和C1‑
C7烷基的取代基取代，其中所述C1‑
C7烷基任选地经一个或更多个卤素原子取代；(iii)6至10元芳基和5至10元杂芳基，任选地经一个或更多个独立地选自卤素、
‑
C(O)NR
d
R
e
、
‑
NR
d
R
e
、
‑
OH、氧代、氰基、
‑
C(O)OR
c
、和
‑
C(O)R
c
、C1‑
C7烷基、C2‑
C6烯基、C2‑
C6炔基、C1‑
C6烷氧基、(C1‑
C3烷基)
‑
O
‑
(C1‑
C3烷基)和4至10元杂环的取代基取代，其中所述4至10元杂环任选地经氧代基团取代，其中所述烷基、烯基和炔基各自任选地独立地经一个或更多个卤素原子取代；和(iv)4至10元杂环，任选地经一个或更多个独立地选自卤素、氧代、
‑
C(O)NR
d
R
e
、
‑
NR
d
R
e
、氰基、
‑
C(O)OR
c
、和
‑
C(O)R
c
、C1‑
C7烷基、C2‑
C6烯基、C2‑
C6炔基、C1‑
C6烷氧基、(C1‑
C3烷基)
‑
O
‑
(C1‑
C3烷基)、6至10元芳基、5至10元杂芳基和4至10元杂环的取代基取代，其中所述烷基、烯基和炔基各自任选地独立地经一个或更多个卤素原子取代；R7和R8各自独立地选自H和卤素，优选H、F和Cl，更优选H和F，最优选H；R
a
、R
b
和R
c
各自独立地选自H和C1‑
C7烷基，其中所述C1‑
C7烷基任选地经一个或更多个卤素原子取代；以及R
d
和R
e
各自独立地选自H和C1‑
C7烷基，其中所述C1‑
C7烷基任选地经一个或更多个卤素原子取代，或者R
d
和R
e
可以与其所连接的氮原子一起形成5或6元饱和、部分饱和或不饱和的环，其中所述环包含一个或更多个杂原子；优选地，R5和R3和/或R4选自取代基(iii)，更优选地，R5或R4选自取代基(iii)。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物为式(II)化合物：其中X为F或Cl；以及其中A为3.根据权利要求2所述的化合物，其中X＝Cl。4.根据任一前述权利要求所述的化合物，其中R3、R4、R5和R6独立地选自：(i)H和氰基；(ii)C1‑
C6烷基和C1‑
C6烷氧基，任选地经一个或更多个独立地选自卤素和5或6元杂环的取代基取代；(iii)5或6元杂环，任选地经一个或更多个独立地选自卤素和C1‑
C6烷基的取代基取代，其中所述C1‑
C6烷基任选地经一个或更多个卤素原子取代；和(iv)苯基，任选地经一个或更多个独立地选自卤素、氰基、C1‑
C6烷基、C1‑
C6烷氧基和4元杂环的取代基取代，其中所述4元杂环任选地经氧代基团取代，其中所述烷基任选地经一个或更多个卤素原子取代；(v)5至10元杂芳基，任选地经一个或更多个独立地选自卤素、氰基、氧代、C1‑
C6烷基、C1‑
C6烷氧基和(C1‑
C3烷基)
‑
O
‑
(C1‑
C3烷基)的取代基取代，其中所述烷基任选地经一个或更多个卤素原子取代；优选地，R5和R3和/或R4选自取代基(iv)和(v)，更优选地，R5或R4选自取代基(iv)和(v)。5.根据权利要求2至4中任一项所述的化合物，其中所述化合物为式(IIa)化合物：其中R3和R4独立地选自：(i)H和氰基；(ii)C1‑
C6烷基和C1‑
C6烷氧基，任选地经一个或更多个独立地选自卤素和5或6元杂环的取代基取代；(iii)5或6元杂环，任选地经一个或更多个独立地选自卤素和C1‑
C6烷基的取代基取代，其中所述C1‑
C6烷基任选地经一个或更多个卤素原子取代；和
(iv)苯基，任选地经一个或更多个独立地选自卤素、氰基、C1‑
C6烷基、C1‑
C6烷氧基和4元杂环的取代基取代，其中所述4元杂环任选地经氧代基团取代，其中所述烷基任选地经一个或更多个卤素原子取代；(v)5至10元杂芳基，任选地经一个或更多个独立地选自卤素、氰基、氧代、C1‑
C6烷基、C1‑
C6烷氧基和(C1‑
C3烷基)
‑
O
‑
(C1‑
C3烷基)的取代基取代，其中所述烷基任选地经一个或更多个卤素原子取代；优选地，R3和/或R4选自取代基(iv)和(v)，更优选地，R4选自取代基(iv)和(v)。6.根据权利要求5所述的化合物，其中R3选自：(i)H、C1‑
C6烷氧基和氰基；(ii)C1‑
C6烷基，任选地经一个或更多个卤素原子取代；(iii)苯基和5或6元杂芳基，任选地经一个或更多个独立地选自卤素和C1‑
C6烷基的取代基取代，其中所述C1‑
C6烷基任选地经一个或更多个卤素原子取代；和(iv)5或6元杂环，任选地经一个或更多个独立地选自卤素和C1‑
C6烷基的取代基取代，其中所述C1‑
C6烷基任选地经一个或更多个卤素原子取代；优选地，R3选自取代基(iii)。7.根据权利要求5或6中任一项所述的化合物，其中R4选自：(i)H；(ii)C1‑
C6烷基，其中所述C1‑
C6烷基任选地经一个或更多个选自卤素和5或6元杂环的取代基取代；(iii)苯基，任选地经一个或更多个独立地选自卤素、氰基、C1‑
C6烷基、C1‑
C6烷氧基和4元杂环的取代基取代，其中所述4元杂环任选地经氧代基团取代，其中所述C1‑
C6烷基任选地经一个或更多个卤素原子取代；(iv)5或6元杂芳基，任选地经一个或更多个独立地选自卤素、氰基、C1‑
C6烷基、C1‑
C6烷氧基和(C1‑
C3烷基)
‑
O
‑
(C1‑
C3烷基)的取代基取代，其中所述烷基任选地经一个或更多个卤素原子取代；(v)5或6元杂环，任选地经一个或更多个独立地选自卤素和C1‑
C6烷基的取代基取代，其中所述C1‑
C6烷基任选地经一个或更多个卤素原子取代；(vi)基团B其中Y和Z各自独立地选自C、S、O和N，至少一个Y或Z为S、O或N，Y和Z各自任选地独立地经卤素或C1‑
C6烷基取代，其中所述C1‑
C6烷基任选地经一个或更多个卤素原子取代，n为0或1，m为0或1；
(vii)基团C其中Y和Z各自独立地选自C、S、O和N，至少一个Y或Z为S、O或N，Y和Z各自任选地独立地经卤素或C1‑
C6烷基取代，其中所述C1‑
C6烷基任选地经一个或更多个卤素原子取代，n为0或1，m为0或1；和(viii)基团D其中Y和Z各自独立地选自C、S、O和N，至少一个Z为C，Y和Z各自任选地独立地经卤素或C1‑
C6烷基取代，其中所述C1‑
C6烷基任选地经一个或更多个卤素原子取代，R9选自卤素或C1‑
C6烷基，其中所述C1‑
C6烷基任选地经一个或更多个卤素原子取代，n为0或1；优选地，R4选自取代基(iii)、(iv)、(vi)(vii)和(viii)。8.根据权利要求2至4中任一项所述的化合物，其中所述化合物为式(IIb)化合物：其中R5和R6独立地选自：(i)H和氰基；(ii)C1‑
C6烷基和C1‑
C6烷氧基，任选地经一个或更多个独立地选自卤素和5或6元杂环的取代基取代；(iii)5或6元杂环，任选地经一个或更多个独立地选自卤素和C1‑
C6烷基的取代基取代，
其中所述C1‑
C6烷基任选地经一个或更多个卤素原子取代；和(iv)苯基，任选地经一个或更多个独立地选自卤素、氰基、C1‑
C6烷基、C1‑
C6烷氧基和4元杂环的取代基取代，其中所述4元杂环任选地经氧代基团取代，其中所述烷基任选地经一个或更多个卤素原子取代；(v)5至10元杂芳基，任选地经一个或更多个独立地选自卤素、氰基、氧代、C1‑
C6烷基、C1‑
C6烷氧基和(C1‑
C3烷基)
‑
O
‑
(C1‑
C3烷基)的取代基取代，其中所述烷基任选地经一个或更多个卤素原子取代；优选地，R5选自取代基(iv)和(v)。9.根据权利要求8所述的化合物，其中R5为5或6元杂芳基，任选地经一个或更多个独立地选自卤素和C1‑
C6烷基的取代基取代，其中所述C1‑
C6烷基任选地经一个或更多个卤素原子取代。10.根据权利要求8或9所述的化合物，其中R6选自H和C1‑
C6烷基，其中所述C1‑
C6烷基任选地经一个或更多个卤素原子取代。11.根据任一前述权利要求所述的化合物，其中所述化合物为：
·
N
‑
[4
‑
[氯(二氟)甲氧基]苯基]
‑1‑
(3
‑
乙氧基
‑1‑
甲基
‑
吡唑
‑4‑
基)
‑6‑
氧代
‑
吡啶
‑3‑
甲酰胺；
·1‑
(2
‑
吗啉代乙基)
‑6‑
氧代
‑
N
‑
[4
‑
(三氟甲氧基)苯基]吡啶
‑3‑
甲酰胺；
·
N
‑
[4
‑
(氯二氟甲氧基)苯基]
‑1‑
(1
‑
甲基
‑
1H
‑
吡唑
‑3‑
基)
‑6‑
氧代
‑
1，6
‑
二氢吡啶
‑3‑
甲酰胺；
·
N
‑
[4
‑
[氯(二氟)甲氧基]苯基]
‑6‑
氧代
‑1‑
[(3S)
‑
四氢呋喃
‑3‑
基]吡啶
‑3‑
甲酰胺；
·
N
‑
[4
‑
[氯(二氟)甲氧基]苯基]
‑6‑
氧代
‑1‑
(1H
‑
吡唑
‑5‑
基)吡啶
‑3‑
甲酰胺；
·
N
‑
[4
‑
[氯(二氟)甲氧基]苯基]
‑6‑
氧代
‑1‑
[(3R)
‑
四氢呋喃
‑3‑
基]吡啶
‑3‑
甲酰胺；
·
N
‑
[4
‑
(氯二氟甲氧基)苯基]
‑1‑
[1
‑
(二氟甲基)
‑
1H
‑
吡唑
‑3‑
基]
‑6‑
氧代
‑
1，6
‑
二氢吡啶
‑3‑
甲酰胺；
·
N
‑
[4
‑
[氯(二氟)甲氧基]苯基]
‑6‑
氧代
‑1‑
噻唑
‑2‑
基
‑
吡啶
‑3‑
甲酰胺；
·
N
‑
[4
‑
[氯(二氟)甲氧基]苯基]
‑
l
‑
(2
‑
甲基
‑3‑
吡啶基)
‑6‑
氧代
‑
吡啶
‑3‑
甲酰胺；
·
N
‑
[4
‑
[氯(二氟)甲氧基]苯基]
‑1‑
(2，4
‑
二甲氧基嘧啶
‑5‑
基)
‑6‑
氧代
‑
吡啶
‑3‑
甲酰胺；
·
N
‑
[4
‑
[氯(二氟)甲氧基]苯基]
‑6‑
氧代
‑1‑
噻唑
‑5‑
基
‑
吡啶
‑3‑
甲酰胺；
·
N
‑
[4
‑
[氯(二氟)甲氧基]苯基]
‑1‑
(2
‑
甲氧基嘧啶
‑5‑
基)
‑6‑
氧代
‑
吡啶
‑3‑
甲酰胺；
·
N
‑
[4
‑
[氯(二氟)甲氧基]苯基]
‑1‑
(6
‑
甲氧基
‑3‑
吡啶基)
‑6‑
氧代
‑
吡啶
‑3‑
甲酰胺；
·
N
‑
[4
‑
[氯(二氟)甲氧基]苯基]
‑1‑
(1
‑
异丙基吡唑
‑4‑
基)
‑6‑
氧代
‑
吡啶
‑3‑
甲酰胺；
·
N
‑
[4
‑
[氯(二氟)甲氧基]苯基]
‑1‑
(1
‑
环丙基吡唑
‑4‑
基)
‑6‑
氧代
‑
吡啶
‑3‑
甲酰胺；
·
N
‑
[4
‑
[氯(二氟)甲氧基]苯基]
‑1‑
[(3R)
‑1‑
甲基吡咯烷
‑3‑
基]
‑6‑
氧代
‑
吡啶
‑3‑
甲酰胺；
·
N
‑
[4
‑
[氯(二氟)甲氧基]苯基]
‑1‑
[(3S)
‑1‑
甲基吡咯烷
‑3‑
基]
‑6‑
氧代
‑
吡啶
‑3‑
甲酰胺；
·
N
‑
[4
‑
[氯(二氟)甲氧基]苯基]
‑1‑
(1，5
‑
二甲基吡唑
‑4‑
基)
‑6‑
氧代
‑
吡啶
‑3‑
甲酰胺；
·
N
‑
[4
‑
[氯(二氟)甲氧基]苯基]
‑1‑
(3
‑
环丙基
‑1‑
甲基
‑
吡唑
‑4‑
基)
‑6‑
氧代
‑
吡啶
‑3‑
甲酰胺；
·
N
‑
[4
‑
(氯二氟甲氧基)苯基]
‑1‑
(3
‑
氰基苯基)
‑6‑
氧代
‑
1，6
‑
二氢吡啶
‑3‑
甲酰胺；
·
N
‑
[4
‑
[氯(二氟)甲氧基]苯基]
‑1‑
[1
‑
(环丙基甲基)吡唑
‑4‑
基]
‑6‑
氧代
‑
吡啶
‑3‑
甲酰胺；
·
N
‑
[4
‑
[氯(二氟)甲氧基]苯基]
‑1‑
[1
‑
(2
‑
甲氧基乙基)吡唑
‑4‑
基]
‑6‑
氧代
‑
吡啶
‑3‑
甲酰胺；
·1‑
(1
‑
叔丁基吡唑
‑4‑
基)
‑
N
‑
[4
‑
[氯(二氟)甲氧基]苯基]
‑6‑
氧代
‑
吡啶
‑3‑
甲酰胺；
·
N
‑
[4
‑
(氯二氟甲氧基)苯基]
‑1‑
(3，4
‑
二氟苯基)
‑6‑
氧代
‑
1，6
‑
二氢吡啶
‑3‑
甲酰胺；
·
N
‑
[4
‑
(氯二氟甲氧基)苯基]
‑1‑
(1
‑
甲基
‑
1H
‑
吡唑
‑5‑
基)
‑6‑
氧代
‑
1，6
‑
二氢吡啶
‑3‑
甲酰胺；
·1‑
甲基
‑6‑
氧代
‑
N
‑
[4
‑
(三氟甲氧基)苯基]吡啶
‑3‑
甲酰胺
·
N
‑
[4
‑
(氯二氟甲氧基)苯基]
‑1‑
[1
‑
(二氟甲基)
‑
1H
‑
吡唑
‑4‑
基]
‑6‑
氧代
‑
1，6
‑
二氢吡啶
‑3‑
甲酰胺；
·
N
‑
[4
‑
(氯二氟甲氧基)苯基]
‑6‑
氧代
‑1‑
(喹喔啉
‑5‑
基)
‑
1，6
‑
二氢吡啶
‑3‑
甲酰胺；
·
N
‑
[4
‑
(氯二氟甲氧基)苯基]
‑1‑
(4
‑
甲氧基苯基)
‑6‑
氧代
‑
1，6
‑
二氢吡啶
‑3‑
甲酰胺；
·1‑
(5
‑
氯
‑1‑
甲基
‑
1H
‑
吡唑
‑4‑
基)
‑
N
‑
[4
‑
(氯二氟甲氧基)苯基]
‑6‑
氧代
‑
1，6
‑
二氢吡啶
‑3‑
甲酰胺；
·
N
‑
[4
‑
(氯二氟甲氧基)苯基]
‑1‑
(2，3
‑
二氟苯基)
‑6‑
氧代
‑
1，6
‑
二氢吡啶
‑3‑
甲酰胺；
·
N
‑
[4
‑
(氯二氟甲氧基)苯基]
‑1‑
(2，3
‑
二甲氧基苯基)
‑6‑
氧代
‑
1，6
‑
二氢吡啶
‑3‑
甲酰胺；
·
N
‑
[4
‑
(氯二氟甲氧基)苯基]
‑1‑
(3，4
‑
二氢
‑
1H
‑2‑
苯并吡喃
‑6‑
基)
‑6‑
氧代
‑
1，6
‑
二氢吡啶
‑3‑
甲酰胺；
·
N
‑
[4
‑
(氯二氟甲氧基)苯基]
‑1‑
(1，3
‑
二氢
‑2‑
苯并呋喃
‑5‑
基)
‑6‑
氧代
‑
1，6
‑
二氢吡啶
‑3‑
甲酰胺；
·
N
‑
[4
‑
(氯二氟甲氧基)苯基]
‑1‑
(3
‑
甲氧基苯基)
‑6‑
氧代
‑
1，6
‑
二氢吡啶
‑3‑
甲酰胺；
·
N
‑
[4
‑
(氯二氟甲氧基)苯基]
‑1‑
(2，3
‑
二氢
‑
1，4
‑
苯并二英
‑6‑
基)
‑6‑
氧代
‑
1，6
‑
二氢吡啶
‑3‑
甲酰胺；
·
N
‑
[4
‑
(氯二氟甲氧基)苯基]
‑1‑
(2
‑
氟苯基)
‑6‑
氧代
‑
1，6
‑
二氢吡啶
‑3‑
甲酰胺；
·
N
‑
[4
‑
(氯二氟甲氧基)苯基]
‑6‑
氧代
‑1‑
(喹喔啉
‑6‑
基)
‑
1，6
‑

【专利技术属性】
技术研发人员：迈克尔，
申请(专利权)人：博善人工智能生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：