不对称合成手性尼古丁的制备方法及手性尼古丁技术

本申请涉及尼古丁合成的技术领域，具体公开了一种手性尼古丁及不对称合成手性尼古丁的制备方法。不对称合成手性尼古丁的制备方法以3

【技术实现步骤摘要】
不对称合成手性尼古丁的制备方法及手性尼古丁


[0001]本申请涉及手性尼古丁的合成
，更具体地说，它涉及不对称合成手性尼古丁的制备方法及手性尼古丁。

技术介绍

[0002]尼古丁广泛存在于茄科植物中，是烟草中含氮生物碱的主要成分，在烟叶中含量3
‑
4％，可作为天然杀虫剂，也可用于戒烟药。
[0003]目前尼古丁主要来自于废烟草提取，从烟草等植物中提取纯化的尼古丁通常含有很多对人体系统不健康，并且许多已经证明致癌的其它烟草化合物；同时从烟草等植物中提取纯化尼古丁还会受到原材料，气候，土地资源以及周期等多方面因素的影响。
[0004]尼古丁分子有1个手性中心，即手性尼古丁包括R
‑
尼古丁和S
‑
尼古丁两种构型。
[0005]人工合成尼古丁不是从传统烟草中提取的，是由化学原料药定向合成，不含亚硝胺等有害杂质。两者最直接的区别是：天然尼古丁含亚硝胺，为左旋体。合成尼古丁不含亚硝胺，目前市场上人工合成尼古丁产品分为消旋和左旋产品，5mg左旋尼古丁可以产生10mg消旋尼古丁的效果。而现有的人工合成尼古丁工艺中，通常需要先得到消旋体，需要进一步分离纯化为左旋产品。现有的人工合成方法十分复杂，成本高，不利于商业化推广。
[0006]专利技术人认为现有的人工合成尼古丁存在诸多问题，急需一种合成尼古丁的新方法，以避免以往存在的弊端。

技术实现思路

[0007]为了改善相关技术存在的合成尼古丁纯度不高的弊端，本申请提供一种手性尼古丁及不对称合成手性尼古丁的制备方法。
[0008]第一方面，本申请提供的一种不对称合成手性尼古丁的制备方法采用如下的技术方案：一种不对称合成手性尼古丁的制备方法，包括如下步骤：制备中间产物I：将4
‑
氯丁醛溶于有机溶剂中，再加入手性叔丁基亚磺酰胺以及脱水剂，加热反应得第一混合物，从第一混合物中分离出中间产物I；将中间产物I溶于醚类试剂得混合溶液备用；亲核加成反应：在惰性气体的保护下，向无水溶剂中加入3
‑
溴吡啶，降温，制成有机金属试剂后充分搅拌，然后加入混合溶液反应得第二混合物，对第二混合物依次进行淬灭、分层、萃取、洗涤、干燥、减压蒸馏得中间产物II；成环反应：将亲核加成反应步骤中所得的中间产物II溶于非质子极性溶剂，加入碳酸盐并加热使其反应，得第三混合物，将第三混合物进行萃取、分层、洗涤、干燥、过滤、减压蒸馏并提纯得中间产物III；制备手性去甲基烟碱：向有机溶剂中加入成环反应中所得的中间产物III，然后加入有机酸和/或无机酸，升温并搅拌使其充分反应，反应完成后分离萃取出手性去甲基烟
碱。
[0009]胺甲基化反应：将制得的手性去甲基烟碱，加入胺甲基化试剂，并加热充分反应，反应完成后进行分离提纯，得手性尼古丁。
[0010]通过采用上述技术方案，首先以4
‑
氯丁醛和手性叔丁基亚磺酰胺为原料，在脱水剂以及加热的作用下，4
‑
氯丁醛和手性叔丁基亚磺酰胺发生脱水缩合反应制得中间产物I；在氮气或氩气的保护下，3
‑
溴吡啶与有机金属试剂或镁形成有机锂试剂或格氏试剂再与中间产物1发生亲核加成生成中间产物II，该反应生成的中间产物II纯度高；然后再经过环化构建手性去甲基烟碱，最后胺甲基化得到单一构型的的尼古丁。本申请提供的制备方法操作简单，合成手性尼古丁纯度高，ee值高，总收率高。
[0011]可选的，所述制备中间产物I的步骤具体操作为：将重量份的4
‑
氯丁醛溶于一定体积的1，2
‑
二氯乙烷中，搅拌，加入重量份的手性叔丁基亚磺酰胺，再加入脱水剂，加热至75℃
‑
85℃，回流反应5
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12小时得第一混合物；将第一混合物冷却至室温，过滤，用清水洗涤，重复洗涤操作一次及以上，分离出水层和有机层，对有机层进行干燥，过滤，对滤液在40℃至50℃下减压浓缩至不再出馏，即得中间产物I。
[0012]可选的，所述中间产物I的制备步骤中，脱水剂包括无水硫酸铜、无水硫酸镁、无水氯化钙以及脱水分子筛，所述脱水分子筛包括但不限于沸石分子筛。
[0013]可选的，所述中间产物I的制备步骤中，反应温度为75℃～85℃，反应时间为5～12小时；优选的，反应温度为80℃；可选的，所述中间产物I为(S，E)
‑
N
‑
(4
‑
氯丁烯)
‑2‑
甲基
‑2‑
丙烷亚磺酰胺或(R，E)
‑
N
‑
(4
‑
氯丁烯)
‑2‑
甲基
‑2‑
丙烷亚磺酰胺；所述分离步骤包括过滤，洗涤、分层，有机层再经干燥、过滤、减压浓缩。
[0014]可选的，所述亲核加成反应的具体步骤为：将中间产物I溶于醚类溶剂中得混合溶液备用；在氮气/氩气的保护下，向无水溶剂中加入亲核试剂，降低温度至
‑
10℃至
‑
70℃，然后加入混合溶液反应得第二混合物，对第二混合物进行淬灭、分层、萃取、洗涤、干燥、减压蒸馏得中间产物II。
[0015]可选的，所述醚类试剂包括乙醚和四氢呋喃。
[0016]可选的，中间产物II为(S)
‑
N
‑
((S)
‑4‑
氯
‑1‑
(3
‑
吡啶基)丁基)
‑2‑
甲基
‑2‑
丙烷亚磺酰胺或(R)
‑
N
‑
((R)
‑4‑
氯
‑1‑
(3
‑
吡啶基)丁基)
‑2‑
甲基
‑2‑
丙烷亚磺酰胺。
[0017]可选的，所述有机金属试剂包括有机锂试剂和格氏试剂。
[0018]可选的，所述亲核剂优选为有机锂试剂，有机锂试剂为RLi(R为烷基、烯基、炔基、芳基等)；优选的，有机锂试剂包括正丁基锂、甲基锂、苯基锂等；最优选的，有机锂试剂为正丁基锂。
[0019]可选的，有机金属试剂与3
‑
溴吡啶生成吡啶与中间产物II发生亲核加成反应形成中间产物III。
[0020]通过采用上述技术方案，选用有机锂试剂和格式试剂，首先这两种试剂廉价易获得、其次反应快速，生产的中间产物II纯度高无需纯化即可进行下一步反应，另外有机锂试剂比格氏试剂的活性更高，能够使得亲核加成反应更加彻底，所得的产物收率更高。
[0021]可选的，对所述第二混合物进行淬灭的反应液包括饱和氯化铵水溶液
‑
甲基叔丁基醚混合液、氯化铵水溶液
‑
石油醚混合液。
[0022]可选的，所述亲核加成反应中萃取操作使用的试剂为甲基叔丁基醚或乙酸乙酯中的一种或多种。
[0023]可选的，所述亲本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种不对称合成手性尼古丁的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：制备中间产物I：将4
‑
氯丁醛溶于有机溶剂中，再加入手性叔丁基亚磺酰胺以及脱水剂，加热反应得第一混合物，从第一混合物中分离出中间产物I；亲核加成反应：将中间产物I溶于醚类试剂得混合溶液备用；在惰性气体的保护下，向无水溶剂中加入3
‑
溴吡啶，降温，制成有机金属试剂后充分搅拌，然后加入混合溶液反应得第二混合物，对第二混合物依次进行淬灭、分层、萃取、洗涤、干燥、减压蒸馏得中间产物II；成环反应：将亲核加成反应步骤中所得的中间产物II溶于非质子极性溶剂，加入碳酸盐并加热使其反应，得第三混合物，将第三混合物进行萃取、分层、洗涤、干燥、过滤、减压蒸馏并提纯得中间产物III；制备手性去甲基烟碱：向有机溶剂中加入成环反应中所得的中间产物III，然后加入有机酸和/或无机酸，升温并搅拌使其充分反应，反应完成后分离萃取出手性去甲基烟碱。2.胺甲基化反应：将制得的手性去甲基烟碱，加入胺甲基化试剂，并加热充分反应，反应完成后进行分离提纯，得手性尼古丁。3.根据权利要求1所述的不对称合成手性尼古丁的制备方法，其特征在于：当制备中间产物I的反应中的手性叔丁基亚磺酰胺为S
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叔丁基亚磺酰胺时，最终制得的手性尼古丁为S
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尼古丁；当制备中间产物I的反应中的手性叔丁基亚磺酰胺为R
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叔丁基亚磺...

【专利技术属性】
技术研发人员：李智刚，
申请(专利权)人：深圳市华加生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：