【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】靶向蛋白化合物、其药物组合物及治疗应用
[0001]本申请要求2019年5月24日提交的美国临时申请(申请号62/852,844)的优先权，其通过引用全部并入本文。
[0002]本公开提供了调节蛋白功能和/或恢复蛋白质稳态的化合物。本公开提供了一种调节蛋白质介导的疾病、障碍、病症或反应的方法。本公开还提供了一种组合物，其包含所述化合物与其他治疗剂的组合。
技术介绍
[0003]蛋白质功能异常和/或蛋白质失衡是许多疾病状态的标志。例如，免疫系统的功能受到促炎和抗炎介质或细胞因子的活性的精细平衡调节。一些细胞因子能够促进炎症(促炎性细胞因子)，而其他细胞因子(抗炎性细胞因子)抑制促炎性细胞因子的活性。例如，IL
‑
4、IL
‑
10和IL
‑
13是B淋巴细胞的强效激活剂，也可作为抗炎剂。由于其能够抑制促炎性细胞因子(如IL
‑
1、TNF和趋化因子)的基因，因此能作为抗炎性细胞因子。
[0004]这些介质的活性失调可导致严重炎症的发生。例如，当免...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种化合物，其如式(I)所示：或其药学上可接受的盐，其中：R1选自由选自由选自由所构成的群组；每个X独立地为CH2或C(＝O)；Y为C(＝O)、C(＝O)
–
(CR
6a
R
6b
)
n1
、C(＝S)或C(＝S)
–
(CR
6c
R
6d
)
n2
；R2为H、氘、任选取代的C1‑
C6烷基、任选取代的C3‑
C8碳环基、任选取代的C6‑
C
10
芳香基、任选取代的3至10元杂环基，或任选取代的5至10元杂芳基；环A为C6‑
C
10
芳香基、5至10元杂芳基、C3‑
C8碳环基，或3至10元杂环基，其各自任选地被一个或多个R
A
取代；R
3a
、R
3b
、R
3c
、R
3d
、R
3e
、和R
3f
各自独立地为H、氘、羟基、卤素、氰基、硝基、任选取代的C1‑
C6烷基、C2‑
C6烯基、C2‑
C6炔基、C1‑
C6烷氧基、C1‑
C6卤代烷基、C1‑
C6卤代烷氧基、
–
(CH2)
t
–
NR
7a
R
8a
、
–
O(CH2)
t
–
NR
7a
R
8a
、
–
C(O)NR
7b
R
8b
、
–
S(O)2NR
7c
R
8c
、
–
OR9、
–
SR
10a
、
–
C(O)OR
10b
、
–
C(O)R
11a
、
–
NR
7d
C(O)R
11b
、
–
S(O)2R
11c
、
–
NR
7e
S(O)2R
11d
、(C1‑
C6烷氧基)C1‑
C6烷基、
–
O(C1‑
C6烷氧基)C1‑
C6烷基、任选取代的C3‑
C8碳环基、任选取代的C6‑
C
10
芳香基、任选取代的3至10元杂环基，或任选取代的5至10元杂芳基；每个R
3g
独立地为氘、羟基、卤素、氰基、硝基、任选取代的C1‑
C6烷基、C2‑
C6烯基、C2‑
C6炔基、C1‑
C6烷氧基、C1‑
C6卤代烷基、C1‑
C6卤代烷氧基，
–
(CH2)
t
‑
NR
7a
R
8a
、
–
O(CH2)
t
–
NR
7a
R
8a
、
–
C(O)NR
7b
R
8b
、
–
S(O)2NR
7c
R
8c
、
–
OR9、
–
SR
10a
、
–
C(O)OR
10b
、
–
C(O)R
11a
、
–
NR
7d
C(O)R
11b
、
–
S(O)2R
11c
、
–
NR
7e
S(O)2R
11d
、(C1‑
C6烷氧基)C1‑
C6烷基、
–
O(C1‑
C6烷氧基)C1‑
C6烷基、任选取代的C3‑
C8碳环基、任选取代的C6‑
C
10
芳香基、任选取代的3至10元杂环基，或任选取代的5至10元杂芳基；每个R4独立地为H、氘、卤素或任选取代的C1‑
C6烷基；每个R5独立地为H、氘、C1‑
C6烷基，每个R
6a
、R
6b
、R
6c
、R
6d
、R
14
和R
15
独立地为H、取代或未取代的氨基、卤素、C1‑
C6烷基、C1‑
C6烷氧基、C1‑
C6卤代烷基、C1‑
C6卤代烷氧基或C3‑
C8碳环基；或R
6a
和R
6b
与其所连接的碳原子共同形成C3‑
C8碳环基；或R
6c
和R
6d
与其所连接的碳原子共同形成C3‑
C8碳环基；其中每个C3‑
C8碳
环基任选地被一个或多个R
B
取代；每个R
7a
、R
7b
、R
7c
、R
7d
、R
7e
、R
8a
、R
8b
、R
8c
、R
16
和R
17
独立地为H、任选取代的C1‑
C6烷基、任选取代的C6‑
C
10
芳香基、任选取代的C7‑
C
14
芳烷基或任选取代的C3‑
C8碳环基；或R
7a
和R
8a
与其所连接的氮原子共同形成任选取代的3至7元杂环基；或R
7b
和R
8b
与其所连接的氮原共同形成任选取代的3至7元杂环基；或R
7c
和R
8c
与其所连接的氮原子共同形成任选取代的3至7元杂环基；其中C6‑
C
10
芳香基、C7‑
C
14
芳烷基、C3‑
C8碳环基和3至7元杂环基中的每一个任选地被一个或多个R
B
取代；每个R9独立地为任选取代的C1‑
C6烷基、任选取代的C2‑
C6烯基、任选取代的C2‑
C6炔基、任选取代的C6‑
C
10
芳香基、任选取代的5至10元杂芳基、任选取代的C7‑
C
14
芳烷基、任选取代的3至10元杂环基，或任选取代的C3‑
C8碳环基；R
10a
、R
10b
、R
12
和R
13
各自独立地为H、任选取代的C1‑
C6烷基、任选取代的C2‑
C6烯基、任选取代的C2‑
C6炔基、任选取代的C6‑
C
10
芳香基、任选取代的5至10元杂芳基，任选取代的C7‑
C
14
芳烷基、任选取代的3至10元杂环基或任选取代的C3‑
C8碳环基；每个R
11a
、R
11b
、R
11c
和R
11d
独立地为任选取代的C1‑
C6烷基、任选取代的C2‑
C6烯基、任选取代的C2‑
C6炔基、任选取代的C6‑
C
10
芳香基、任选取代的5至10元杂芳基、任选取代的C7‑
C
14
芳烷基，任选取代的3至10元杂环基，或任选取代的C3‑
C8碳环基；每个R
A
独立地为卤素、氰基、硝基、羟基、任选取代的C1‑
C6烷基、C2‑
C6烯基、C2‑
C6炔基、C1‑
C6烷氧基、C1‑
C6卤代烷基、C1‑
C6卤代烷氧基、
–
(CH2)
t
–
NR
7a
R
8a
、
–
O(CH2)
t
–
NR
7a
R
8a
、
–
C(O)NR
7b
R
8b
、
–
S(O)2NR
7c
R
8c
、
–
OR9、
–
SR
10a
、
–
C(O)OR
10b
、
–
C(O)R
11a
、
–
NR
7d
C(O)R
11b
、
–
S(O)2R
11c
、
–
NR
7e
S(O)2R
11d
、(C1‑
C6烷氧基)C1‑
C6烷基、
–
O(C1‑
C6烷氧基)C1‑
C6烷基、苯基、5至10元杂芳基、C3‑
C8碳环基或3至10元杂环基，其中每一个苯基、5至10元杂芳基、C3‑
C8碳环基和3至10元杂环基任选地被一个或多个R
B
取代；每个R
B
独立地为C1‑
C6烷基、C1‑
C6烷氧基、C1‑
C6卤代烷基、C1‑
C6卤代烷氧基、(C1‑
C6烷氧基)C1‑
C6烷基、
‑
O(C1‑
C6烷氧基)C1‑
C6烷基、卤素、或氰基；或两个孪位的R
B
形成氧代；m为0、1、2、3、4或5的整数；n1和n2各自独立地为0、1、2或3的整数；每个p独立地为0、1或2的整数；和每个t独立地为0、1、2、3、4或5的整数。2.如权利要求1所述的化合物，为如式(Ia)所示的化合物：或其药学上可接受的盐。3.如权利要求1所述的化合物，为为如式(Ib)所示的化合物：
或其药学上可接受的盐。4.如权利要求1所述的化合物，为为如式(Ic)所示的化合物：或其药学上可接受的盐。5.如权利要求1所述的化合物，为为如式(Id)所示的化合物：或其药学上可接受的盐。6.如权利要求1所述的化合物，为为如式(Ie)所示的化合物：或其药学上可接受的盐。7.如权利要求1所述的化合物，为为如式(If)所示的化合物：或其药学上可接受的盐。8.如权利要求1所述的化合物，为为如式(Ig)所示的化合物：或其药学上可接受的盐。9.如权利要求1所述的化合物，为为如式(Ih)所示的化合物：
或其药学上可接受的盐。10.如权利要求1～9任一项所述的化合物，其中Y为(C＝O)
–
(CH2)
n1
。11.如权利要求1～10任一项所述的化合物，其中Y为C(＝O)、C(＝O)CH2或C(＝O)CH2CH2。12.一种化合物，其如式(III)所示：或其对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体、两个或多个非对映异构体的混合物、互变异构体、两个或多个互变异构体的混合物或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前体药物；其中：R1选自由1选自由组成的群组；每个X独立地为CH2或C(＝O)；R
Z
为
‑
NR
7a
R
8a
或环A；环A为C6‑
C
10
芳香基、5
‑
10元杂芳基、C3‑
C8碳环基或3
‑
10元杂环基，其中每个任选地被一个或多个R
A
取代；R2为H、氘、任选取代的C1‑
C6烷基、任选取代的C3‑
C8碳环基、任选取代的C6‑
C
10
芳香基、任选取代的3
‑
10元杂环基，或任选取代的5
‑
10元杂芳基；R
3a
、R
3b
、R
3c
、R
3d
、R
3e
和R
3f
各自独立地为H、氘、羟基、卤素、氰基、硝基、任选取代的C1‑
C6烷基、C2‑
C6烯基、C2‑
C6炔基、C1‑
C6烷氧基、C1‑
C6卤代烷基、C1‑
C6卤代烷氧基、
–
(CH2)
t
–
NR
7a
R
8a
、
–
O(CH2)
t
–
NR
7a
R
8a
、
–
C(O)NR
7b
R
8b
、
–
S(O)2NR
7c
R
8c
、
–
OR9、
–
SR
10a
、
–
C(O)OR
10b
、
–
C(O)R
11a
、
–
NR
7d
C(O)R
11b
、
–
S(O)2R
11c
、
–
NR
7e
S(O)2R
11d
、(C1‑
C6烷氧基)C1‑
C6烷基、
‑
O(C1‑
C6烷氧基)C1‑
C6烷基、任选取代的C3‑
C8碳环基、任选取代的C6‑
C
10
芳香基、任选取代的3至10元杂环基或任选取代的5至10元杂芳基；每个R
3g
独立地为氘、羟基、卤素、氰基、硝基、任选取代的C1‑
C6烷基、C2‑
C6烯基、C2‑
C6炔基、C1‑
C6烷氧基、C1‑
C6卤代烷基、C1‑
C6卤代烷氧基、
–
(CH2)
t
‑
NR
7a
R
8a
、
–
O(CH2)
t
–
NR
7a
R
8a
、
–
C(O)NR
7b
R
8b
、
–
S(O)2NR
7c
R
8c
、
–
OR9、
–
SR
10a
、
–
C(O)OR
10b
、
–
C(O)R
11a
、
–
NR
7d
C(O)R
11b
、
–
S(O)2R
11c
、
–
NR
7e
S
(O)2R
11d
、(C1‑
C6烷氧基)C1‑
C6烷基、
–
O(C1‑
C6烷氧基)C1‑
C6烷基、任选取代的C3‑
C8碳环基、任选取代的C6‑
C
10
芳香基、任选取代的3至10元杂环基或任选取代的5至10元杂芳基；每个R4独立地为H、氘、卤素或任选取代的C1‑
C6烷基；每个R5独立地为H、氘、C1‑
C6烷基、每个R
6a
、R
6b
、R
6c
、R
6d
、R
14
和R
15
独立地为H、取代或未取代的氨基、卤素、C1‑
C6烷基、C1‑
C6烷氧基、C1‑
C6卤代烷基、C1‑
C6卤代烷氧基或C3‑
C8碳环基；或R
6a
和R
6b
与其所连接的碳原子共同形成C3‑
C8碳环基；或R
6c
和R
6d
与其所连接的碳原子共同形成C3‑
C8碳环基；其中每个C3‑
C8碳环基任选地被一个或多个R
B
取代；每个R
7a
、R
7b
、R
7c
、R
7d
、R
7e
、R
8a
、R
8b
、R
8c
、R
16
和R
17
独立地为H、任选取代的C1‑
C6烷基、任选取代的C6‑
C
10
芳香基、任选取代的C7‑
C
14
芳烷基或任选取代的C3‑
C8碳环基；或R
7a
和R
8a
与其所连接的氮原子共同形成任选取代的3至7元杂环基；或R
7b
和R
8b
与其所连接的氮原子共同形成任选取代的3至7元杂环基；或R
7c
和R
8c
与其所连接的氮原子共同形成任选取代的3至7元杂环基；或R
16
和R
17
与其所连接的氮原子共同形成任选取代的3至7元杂环基；其中每一个C6‑
C
10
芳基、C7‑
C
14
芳烷基、C3‑
C8碳环基和3至7元杂环基任选地被一个或多个R
B
取代；每个R9独立地为任选取代的C1‑
C6烷基、任选取代的C2‑
C6烯基、任选取代的C2‑
C6炔基、任选取代的C6‑
C
10
芳香基、任选取代的5至10元杂芳基、任选取代的C7‑
C
14
芳烷基、任选取代的3至10元杂环基，或任选取代的C3‑
C8碳环基；R
10a
、R
10b
、R
12
和R
13
各自独立地为H、任选取代的C1‑
C6烷基、任选取代的C2
‑
C6烯基、任选取代的C2‑
C6炔基、任选取代的C6‑
C
10
芳香基、任选取代的5至10元杂芳基，任选取代的C7‑
C
14
芳烷基、任选取代的3至10元杂环基或任选取代的C3‑
C8碳环基；每个R
11a
、R
11b
、R
11c
和R
11d
独立地为任选取代的C1‑
C6烷基、任选取代的C2‑
C6烯基、任选取代的C2‑
C6炔基、任选取代的C6‑
C
10
芳香基、任选取代的5至10元杂芳基、任选取代的C7‑
C
14
芳烷基，任选取代的3至10元杂环基，或任选取代的C3‑
C8碳环基；每个R
A
独立地为卤素、氰基、硝基、羟基、任选取代的C1‑
C6烷基、C2‑
C6烯基、C2‑
C6炔基、C1‑
C6烷氧基、C1‑
C6卤代烷基、C1‑
C6卤代烷氧基、
–
(CH2)
t
–
NR
7a
R
8a
、
–
O(CH2)
t
–
NR
7a
R
8a
、
–
C(O)NR
7b
R
8b
、
–
S(O)2NR
7c
R
8c
、
–
OR9、
–
SR
10a
、
–
C(O)OR
10b
、
–
C(O)R
11a
、
–
NR
7d
C(O)R
11b
、
–
S(O)2R
11c
、
–
NR
7e
S(O)2R
11d
、(C1‑
C6烷氧基)C1‑
C6烷基、
–
O(C1‑
C6烷氧基)C1‑
C6烷基、苯基、5至10元杂芳基、C3‑
C8碳环基或3至10元杂环基，其中每个苯基、5至10元杂芳基、C3‑
C8碳环基和3至10元杂环基任选地被一个或多个R
B
取代；每个R
B
独立地为C1‑
C6烷基、C1‑
C6烷氧基、C1‑
C6卤代烷基、C1‑
C6卤代烷氧基、(C1‑
C6烷氧基)C1‑
C6烷基、
‑
O(C1‑
C6烷氧基)C1‑
C6烷基、卤素、或氰基；或两个孪位的R
B
形成氧代；m为0、1、2、3、4或5的整数；n1为0、1、2或3的整数；每个p独立地为0、1或2的整数；和每个t独立地为0、1、2、3、4、5、6、7或8的整数。13.如权利要求12所述的化合物，为如式(IIIa)所示的化合物：
或其对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体、两个或多个非对映异构体的混合物、互变异构体、两个或多个互变异构体的混合物或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前体药物。14.如权利要求12所述的化合物，为如式(IIIb)所示的化合物：或其对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体、两个或多个非对映异构体的混合物、互变异构体、两个或多个互变异构体的混合物或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前体药物。15.如权利要求12所述的化合物，为如式(IIIc)所示的化合物：或其对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体、两个或多个非对映异构体的混合物、互变异构体、两个或多个互变异构体的混合物或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前体药物。16.如权利要求12所述的化合物，为如式(IIId)所示的化合物：或其对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体、两个或多个非对映异构体的混合物、互变异构体、两个或多个互变异构体的混合物或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前体药物。17.如权利要求12所述的化合物，为如式(IIIe)所示的化合物：或其药学上可接受的盐。
18.如权利要求12所述的化合物，为如式(IIIf)所示的化合物：或其对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体、两个或多个非对映异构体的混合物、互变异构体、两个或多个互变异构体的混合物或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前体药物。19.如权利要求12所述的化合物，为如式(IIIg)所示的化合物：或其对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体、两个或多个非对映异构体的混合物、互变异构体、两个或多个互变异构体的混合物或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前体药物。20.如权利要求12所述的化合物，为如式(IIIh)所示的化合物：或其对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体、两个或多个非对映异构体的混合物、互变异构体、两个或多个互变异构体的混合物或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前体药物。21.如权利要求12所述的化合物，为如式(IIIi)所示的化合物：或其对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体、两个或多个非对映异构体的混合物、互变异构体、两个或多个互变异构体的混合物或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前体药物。22.一种化合物，其如式(IV)所示：
或其对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体、两个或多个非对映异构体的混合物、互变异构体、两个或多个互变异构体的混合物或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前体药物；其中：R1选自由选自由所组成的群组；每个X独立地为CH2或C(＝O)；R
Z
为
‑
NR
7a
R
8a
或环A；环A为C6‑
C
10
芳香基、5
‑
10元杂芳基、C3‑
C8碳环基或3
‑
10元杂环基，其中每个任选地被一个或多个R
A
取代；R2为H、氘、任选取代的C1‑
C6烷基、任选取代的C3‑
C8碳环基、任选取代的C6‑
C
10
芳香基、任选取代的3
‑
10元杂环基，或任选取代的5
‑
10元杂芳基；R
3a
、R
3b
、R
3c
、R
3d
、R
3e
和R
3f
各自独立地为H、氘、羟基、卤素、氰基、硝基、任选取代的C1‑
C6烷基、C2‑
C6烯基、C2‑
C6炔基、C1‑
C6烷氧基、C1‑
C6卤代烷基、C1‑
C6卤代烷氧基、
–
(CH2)
t
–
NR
7a
R
8a
、
–
O(CH2)
t
–
NR
7a
R
8a
、
–
C(O)NR
7b
R
8b
、
–
S(O)2NR
7c
R
8c
、
–
OR9、
–
SR
10a
、
–
C(O)OR
10b
、
–
C(O)R
11a
、
–
NR
7d
C(O)R
11b
、
–
S(O)2R
11c
、
–
NR
7e
S(O)2R
11d
、(C1‑
C6烷氧基)C1‑
C6烷基、
‑
O(C1‑
C6烷氧基)C1‑
C6烷基、任选取代的C3‑
C8碳环基、任选取代的C6‑
C
10
芳香基、任选取代的3至10元杂环基或任选取代的5至10元杂芳基；每个R
3g
独立地为氘、羟基、卤素、氰基、硝基、任选取代的C1‑
C6烷基、C2‑
C6烯基、C2‑
C6炔基、C1‑
C6烷氧基、C1‑
C6卤代烷基、C1‑
C6卤代烷氧基、
–
(CH2)
t
‑
NR
7a
R
8a
、
–
O(CH2)
t
–
NR
7a
R
8a
、
–
C(O)NR
7b
R
8b
、
–
S(O)2NR
7c
R
8c
、
–
OR9、
–
SR
10a
、
–
C(O)OR
10b
、
–
C(O)R
11a
、
–
NR
7d
C(O)R
11b
、
–
S(O)2R
11c
、
–
NR
7e
S(O)2R
11d
、(C1‑
C6烷氧基)C1‑
C6烷基、
–
O(C1‑
C6烷氧基)C1‑
C6烷基、任选取代的C3‑
C8碳环基、任选取代的C6‑
C
10
芳香基、任选取代的3至10元杂环基或任选取代的5至10元杂芳基；每个R4独立地为H、氘、卤素或任选取代的C1‑
C6烷基；每个R5独立地为H、氘、C1‑
C6烷基、每个R
6a
、R
6b
、R
6c
、R
6d
、R
14
和R
15
独立地为H、取代或未取代的氨基、卤素、C1‑
C6烷基、C1‑
C6烷氧基、C1‑
C6卤代烷基、C1‑
C6卤代烷氧基或C3‑
C8碳环基；或R
6a
和R
6b
与其所连接的碳原子共同形成C3‑
C8碳环基；或R
6c
和R
6d
与其所连接的碳原子共同形成C3‑
C8碳环基；其中每个C3‑
C8碳环基任选地被一个或多个R
B
取代；
每个R
7a
、R
7b
、R
7c
、R
7d
、R
7e
、R
8a
、R
8b
、R
8c
、R
16
和R
17
独立地为H、任选取代的C1‑
C6烷基、任选取代的C6‑
C
10
芳香基、任选取代的C7‑
C
14
芳烷基或任选取代的C3‑
C8碳环基；或R
7a
和R
8a
与其所连接的氮原子共同形成任选取代的3至7元杂环基；或R
7b
和R
8b
与其所连接的氮原子共同形成任选取代的3至7元杂环基；或R
7c
和R
8c
与其所连接的氮原子共同形成任选取代的3至7元杂环基；或R
16
和R
17
与其所连接的氮原子共同形成任选取代的3至7元杂环基；其中每一个C6‑
C
10
芳基、C7‑
C
14
芳烷基、C3‑
C8碳环基和3至7元杂环基任选地被一个或多个R
B
取代；每个R9独立地为任选取代的C1‑
C6烷基、任选取代的C2‑
C6烯基、任选取代的C2‑
C6炔基、任选取代的C6‑
C
10
芳香基、任选取代的5至10元杂芳基、任选取代的C7‑
C
14
芳烷基、任选取代的3至10元杂环基，或任选取代的C3‑
C8碳环基；R
10a
、R
10b
、R
12
和R
13
各自独立地为H、任选取代的C1‑
C6烷基、任选取代的C2
‑
C6烯基、任选取代的C2‑
C6炔基、任选取代的C6‑
C
10
芳香基、任选取代的5至10元杂芳基，任选取代的C7‑
C
14
芳烷基、任选取代的3至10元杂环基或任选取代的C3‑
C8碳环基；每个R
11a
、R
11b
、R
11c
和R
11d
独立地为任选取代的C1‑
C6烷基、任选取代的C2‑
C6烯基、任选取代的C2‑
C6炔基、任选取代的C6‑
C
10
芳香基、任选取代的5至10元杂芳基、任选取代的C7‑
C
14
芳烷基，任选取代的3至10元杂环基，或任选取代的C3‑
C8碳环基；每个R
A
独立地为卤素、氰基、硝基、羟基、任选取代的C1‑
C6烷基、C2‑
C6烯基、C2‑
C6炔基、C1‑
C6烷氧基、C1‑
C6卤代烷基、C1‑
C6卤代烷氧基、
–
(CH2)
t
–
NR
7a
R
8a
、
–
O(CH2)
t
–
NR
7a
R
8a
、
–
C(O)NR
7b
R
8b
、
–
S(O)2NR
7c
R
8c
、
–
OR9、
–
SR
10a
、
–
C(O)OR
10b
、
–
C(O)R
11a
、
–
NR
7d
C(O)R
11b
、
–
S(O)2R
11c
、
–
NR
7e
S(O)2R
11d
、(C1‑
C6烷氧基)C1‑
C6烷基、
–
O(C1‑
C6烷氧基)C1‑
C6烷基、苯基、5至10元杂芳基、C3‑
C8碳环基或3至10元杂环基，其中每个苯基、5至10元杂芳基、C3‑
C8碳环基和3至10元杂环基任选地被一个或多个R
B
取代；每个R
B
独立地为C1‑
C6烷基、C1‑
C6烷氧基、C1‑
C6卤代烷基、C1‑
C6卤代烷氧基、(C1‑
C6烷氧基)C1‑
C6烷基、
‑
O(C1‑
C6烷氧基)C1‑
C6烷基、卤素、或氰基；或两个孪位的R
B
形成氧代；m为0、1、2、3、4或5的整数；n1为0、1、2或3的整数；每个p独立地为0、1或2的整数；和每个t独立地为0、1、2、3、4、5、6、7或8的整数。23.一种化合物，其如式(V)所示：或其对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体、两个或多个非对映异构体的混合物、互变异构体、两个或多个互变异构体的混合物或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前体药物；其中：R1选自由
所组成的群组；每个X独立地为CH2或C(＝O)；R
Z
为
‑
NR
7a
R
8a
或环A；环A为C6‑
C
10
芳香基、5
‑
10元杂芳基、C3‑
C8碳环基或3
‑
10元杂环基，其中每个任选地被一个或多个R
A
取代；R2为H、氘、任选取代的C1‑
C6烷基、任选取代的C3‑
C8碳环基、任选取代的C6‑
C
10
芳香基、任选取代的3
‑
10元杂环基，或任选取代的5
‑
10元杂芳基；R
3a
、R
3b
、R
3c
、R
3d
、R
3e
和R
3f
各自独立地为H、氘、羟基、卤素、氰基、硝基、任选取代的C1‑
C6烷基、C2‑
C6烯基、C2‑
C6炔基、C1‑
C6烷氧基、C1‑
C6卤代烷基、C1‑
C6卤代烷氧基、
–
(CH2)
t
–
NR
7a
R
8a
、
–
O(CH2)
t
–
NR
7a
R
8a
、
–
C(O)NR
7b
R
8b
、
–
S(O)2NR
7c
R
8c
、
–
OR9、
–
SR
10a
、
–
C(O)OR
10b
、
–
C(O)R
11a
、
–
NR
7d
C(O)R
11b
、
–
S(O)2R
11c
、
–
NR
7e
S(O)2R
11d
、(C1‑
C6烷氧基)C1‑
C6烷基、
‑
O(C1‑
C6烷氧基)C1‑
C6烷基、任选取代的C3‑
C8碳环基、任选取代的C6‑
C
10
芳香基、任选取代的3至10元杂环基或任选取代的5至10元杂芳基；每个R
3g
独立地为氘、羟基、卤素、氰基、硝基、任选取代的C1‑
C6烷基、C2‑
C6烯基、C2‑
C6炔基、C1‑
C6烷氧基、C1‑
C6卤代烷基、C1‑
C6卤代烷氧基、
–
(CH2)
t
‑
NR
7a
R
8a
、
–
O(CH2)
t
–
NR
7a
R
8a
、
–
C(O)NR
7b
R
8b
、
–
S(O)2NR
7c
R
8c
、
–
OR9、
–
SR
10a
、
–
C(O)OR
10b
、
–
C(O)R
11a
、
–
NR
7d
C(O)R
11b
、
–
S(O)2R
11c
、
–
NR
7e
S(O)2R
11d
、(C1‑
C6烷氧基)C1‑
C6烷基、
–
O(C1‑
C6烷氧基)C1‑
C6烷基、任选取代的C3‑
C8碳环基、任选取代的C6‑
C
10
芳香基、任选取代的3至10元杂环基或任选取代的5至10元杂芳基；每个R4独立地为H、氘、卤素或任选取代的C1‑
C6烷基；每个R5独立地为H、氘、C1‑
C6烷基、每个R
6a
、R
6b
、R
6c
、R
6d
、R
14
和R
15
独立地为H、取代或未取代的氨基、卤素、C1‑
C6烷基、C1‑
C6烷氧基、C1‑
C6卤代烷基、C1‑
C6卤代烷氧基或C3‑
C8碳环基；或R
6a
和R
6b
与其所连接的碳原子共同形成C3‑
C8碳环基；或R
6c
和R
6d
与其所连接的碳原子共同形成C3‑
C8碳环基；其中每个C3‑
C8碳环基任选地被一个或多个R
B
取代；每个R
7a
、R
7b
、R
7c
、R
7d
、R
7e
、R
8a
、R
8b
、R
8c
、R
16
和R
17
独立地为H、任选取代的C1‑
C6烷基、任选取代的C6‑
C
10
芳香基、任选取代的C7‑
C
14
芳烷基或任选取代的C3‑
C8碳环基；或R
7a
和R
8a
与其所连接的氮原子共同形成任选取代的3至7元杂环基；或R
7b
和R
8b
与其所连接的氮原子共同形成任选取代的3至7元杂环基；或R
7c
和R
8c
与其所连接的氮原子共同形成任选取代的3至7元杂环基；或R
16
和R
17
与其所连接的氮原子共同形成任选取代的3至7元杂环基；其中每一个C6‑
C
10
芳基、C7‑
C
14
芳烷基、C3‑
C8碳环基和3至7元杂环基任选地被一个或多个R
B
取代；每个R9独立地为任选取代的C1‑
C6烷基、任选取代的C2‑
C6烯基、任选取代的C2‑
C6炔基、任选取代的C6‑
C
10
芳香基、任选取代的5至10元杂芳基、任选取代的C7‑
C
14
芳烷基、任选取代的3至10元杂环基，或任选取代的C3‑
C8碳环基；R
10a
、R
10b
、R
12
和R
13
各自独立地为H、任选取代的C1‑
C6烷基、任选取代的C2
‑
C6烯基、任选
取代的C2‑
C6炔基、任选取代的C6‑
C
10
芳香基、任选取代的5至10元杂芳基，任选取代的C7‑
C
14
芳烷基、任选取代的3至10元杂环基或任选取代的C3‑
C8碳环基；每个R
11a
、R
11b
、R
11c
和R
11d
独立地为任选取代的C1‑
C6烷基、任选取代的C2‑
C6烯基、任选取代的C2‑
C6炔基、任选取代的C6‑
C
10
芳香基、任选取代的5至10元杂芳基、任选取代的C7‑
C
14
芳烷基，任选取代的3至10元杂环基，或任选取代的C3‑
C8碳环基；每个R
A
独立地为卤素、氰基、硝基、羟基、任选取代的C1‑
C6烷基、C2‑
C6烯基、C2‑
C6炔基、C1‑
C6烷氧基、C1‑
C6卤代烷基、C1‑
C6卤代烷氧基、
–
(CH2)
t
–
NR
7a
R
8a
、
–
O(CH2)
t
–
NR
7a
R
8a
、
–
C(O)NR
7b
R
8b
、
–
S(O)2NR
7c
R
8c
、
–
OR9、
–
SR
10a
、
–
C(O)OR
10b
、
–
C(O)R
11a
、
–
NR
7d
C(O)R
11b
、
–
S(O)2R
11c
、
–
NR
7e
S(O)2R
11d
、(C1‑
C6烷氧基)C1‑
C6烷基、
–
O(C1‑
C6烷氧基)C1‑
C6烷基、苯基、5至10元杂芳基、C3‑
C8碳环基或3至10元杂环基，其中每个苯基、5至10元杂芳基、C3‑
C8碳环基和3至10元杂环基任选地被一个或多个R
B
取代；每个R
B
独立地为C1‑
C6烷基、C1‑
C6烷氧基、C1‑
C6卤代烷基、C1‑
C6卤代烷氧基、(C1‑
C6烷氧基)C1‑
C6烷基、
‑
O(C1‑
C6烷氧基)C1‑
C6烷基、卤素、或氰基；或两个孪位的R
B
形成氧代；m为0、1、2、3、4或5的整数；n1为0、1、2或3的整数；每个p独立地为0、1或2的整数；和每个t独立地为0、1、2、3、4、5、6、7或8的整数。24.如权利要求12～23任一项所述的化合物，其中R
Z
为环A。25.如权利要求1～24任一项所述的化合物，其中X为CH2。26.如权利要求1～24任一项所述的化合物，其中X为C(＝O)。27.如权利要求1～26任一项所述的化合物，其中p为1。28.如权利要求1～26任一项所述的化合物，其中p为2。29.如权利要求1～28任一项所述的化合物，其中每个R
3a
、R
3b
、R
3c
、R
3d
、R
3e
和R
3f
为H。30.如权利要求1、10～12和22～29任一项所述的化合物，其中R1为31.如权利要求1、10～12和22～29任一项所述的化合物，其中R1为其可选地被一个R
3g
取代。32.如权利要求1、10～12和22～29任一项所述的化合物，其中R1为其可选地被一个R
3g
取代。33.如权利要求1、8～12、19～29、31和32任一项所述的化合物，其中R
3g
为卤素、C1‑
C6烷基或C1‑
C6卤代烷基。34.如权利要求33所述的化合物，其中R
3g
为氟或甲基。35.如权利要求1～34任一项所述的化合物，其中R4为H。
36.如权利要求1～35任一项所述的化合物，其中R5为H。37.如权利要求1～35任一项所述的化合物，其中R5为38.如权利要求37所述的化合物，其中R5为缬氨酰氧基甲基。39.如权利要求1～38任一项所述的化合物，其中R2为H。40.如权利要求1～39任一项所述的化合物，其中环A为C6‑
C
10
芳香基、5至10元杂芳基、C3‑
C8碳环基，或3至10元杂环基，其各自任选地被一个、两个或三个取代基R
A
取代。41.如权利要求1～40任一项所述的化合物，其中环A为C6‑
C
10
芳香基，其任选地被一个、两个或三个取代基R
A
取代。42.如权利要求1～40任一项所述的化合物，其中环A为苯基，其任选地被一个、两个或三个取代基R
A
取代。43.如权利要求1～40任一项所述的化合物，其中环A选自由吡啶基、噻吩基、呋喃基、嘧啶基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、异噻唑基、恶唑基、异恶唑基和噻二唑基组成的群组，其中每个任选地被一个、两个或三个取代基R
A
取代。44.如权利要求1～43任一项所述的化合物，其中每个取代基R
A
独立地为卤素、氰基、羟基、C1‑
C6烷基、C1‑
C6烷氧基、C1‑
C6卤代烷基、
–
(CH2)
t
–
NR
7a
R
8a
、
–
NR
7d
C(O)R
11b
、苯基、C3‑
C8碳环基或3至10元杂环基，其中每个苯基、5至10元杂芳基、C3‑
C8碳环基或3至10元杂环基任选地被一个或多个R
B
取代。45.如权利要求1～44任一项所述的化合物，其中环A为苯基、萘基、噻吩基、吡啶基、哌啶基或环己基，其各自任选地被一个、两个或三个取代基R
A
取代；其中每个取代基R
A
独立地为氰基、氟、氯、溴、甲基、三氟甲基
‑
乙基、三氟甲基、二甲氨基甲基、吗啉基甲基、丙基、丁基、羟基
‑
丁基、环丙基、甲基环丙基、三氟甲基
‑
环丙基、苯基、甲基
‑
哌啶基、羟基、甲氧基、二甲氨基或乙酰氨基。46.如权利要求1～44任一项所述的化合物，其中环A为苯基、氰基苯基、氟苯基、氯苯基、溴苯基、甲苯基、(1
‑
三氟甲基乙基)
‑
苯基、三氟甲基苯基、二甲氨基甲苯基、吗啉
‑4‑
基甲苯基、异丙基苯基、仲丁基苯基、叔丁基苯基、(羟基
‑
叔丁基)苯基、环丙基苯基、(1
‑
甲基环丙基)苯基、(1
‑
三氟甲基环丙基)
‑
苯基、苯基苯基、(1
‑
甲基哌啶
‑4‑
基)苯基、羟基苯基、甲氧基苯基、二甲氨基苯基、乙酰氨基苯基、二氟苯基、二氯苯基、氯甲基苯基、甲基
‑
叔丁基苯基、二甲基苯基、三甲基苯基、三甲氧基苯基、二甲基
‑
叔丁基苯基、二甲氨基
‑
甲苯基、萘基、噻吩基、异丙基噻吩基、吡啶基、叔丁基环己基、哌啶基或叔丁基哌啶基。47.如权利要求1～44任一项所述的化合物，其中环A为苯基、4
‑
氰基苯基、2
‑
氟苯基、3
‑
氟苯基、4
‑
氟苯基、3
‑
氯苯基、4
‑
氯苯基、4
‑
溴苯基、4
‑
甲苯基、4
‑
(1
‑
三氟甲基乙基)
‑
苯基、4
‑
三氟甲基苯基、4
‑
二甲基氨基甲苯基、4
‑
吗啉
‑4‑
基甲苯基、4
‑
异丙基苯基、4
‑
仲丁基苯基、3
‑
叔丁基苯基、4
‑
叔丁基苯基、4
‑
(羟基
‑
叔丁基)苯基、4
‑
环丙基苯基、4
‑
(1
‑
甲基
‑
环丙基)苯基、4
‑
(1
‑
三氟甲基环丙基)苯基、4
‑
苯基苯基、4
‑
(1
‑
甲基哌啶
‑4‑
基)苯基、4
‑
羟基苯基、3
‑
甲氧基苯基、4
‑
甲氧基苯基、4
‑
二甲氨基苯基、4
‑
乙酰氨基苯基、3,4
‑
二氟苯基、3,4
‑
二氯苯基、3
‑
氯
‑4‑
甲苯基、3
‑
甲基
‑4‑
叔丁基苯基、3,5
‑
二甲苯基、2,4,6
‑
三甲苯基、2,4,6
‑
三甲氧基苯基、2,6
‑
二甲基
‑4‑
叔丁基苯基、3
‑
二甲氨基
‑4‑
甲基苯基、2
‑
萘基、噻吩
‑2‑
基、5
‑
异丙基噻吩
‑2‑
基、4
‑
吡啶基、4
‑
叔丁基环己基、哌啶
‑4‑
基或4
‑
叔丁基哌啶
‑1‑
基。48.如权利要求1～44任一项所述的化合物，其中环A为苯基、4
‑
氰基苯基、2
‑
氟苯基、3
‑
氟苯基、3
‑
氯苯基、4
‑
三氟甲基苯基、3
‑
叔丁基苯基、4
‑
叔丁基苯基、4
‑
(1
‑
三氟甲基环丙基)苯基、3
‑
甲氧基苯基、4
‑
甲氧基苯基、3,4
‑
二氟苯基、3,4
‑
二氯苯基、3
‑
氯
‑4‑
甲苯基、3
‑
甲基
‑4‑
叔丁基苯基、3,5
‑
二甲基苯基、2,4,6
‑
三甲基苯基、2,4,6
‑
三甲氧基苯基、2,6
‑
二甲基
‑4‑
叔丁基苯基、2
‑
萘基、5
‑
异丙基噻吩
‑2‑
基、4
‑
吡啶基、4
‑
叔丁基环己基或4
‑
叔丁基哌啶
‑1‑
基。49.如权利要求1～48任一项所述的化合物，其中：X为CH2或C(＝O)；Y为C(＝O)、CH2C(O)、CH2CH2C(O)；环A为苯基、4
‑
氰基苯基、2
‑
氟苯基、3
‑
氟苯基、4
‑
氟苯基、3
‑
氯苯基、4
‑
氯苯基、4
‑
溴苯基、4
‑
甲苯基、4
‑
(1
‑
三氟甲基乙基)
‑
苯基、4
‑
三氟甲基苯基、4
‑
二甲基氨基甲苯基、4
‑
吗啉
‑4‑
基甲苯基、4
‑
异丙基苯基、4
‑
仲丁基苯基、3
‑
叔丁基苯基、4
‑
叔丁基苯基、4
‑
(羟基
‑
叔丁基)苯基、4
‑
环丙基苯基、4
‑
(1
‑
甲基环丙基)苯基、4
‑
(1
‑
三氟甲基环丙基)苯基、4
‑
苯基苯基、4
‑
(1
‑
甲基哌啶
‑4‑
基)苯基、4
‑
羟基苯基、3
‑
甲氧基苯基、4
‑
甲氧基苯基、4
‑
二甲氨基苯基、4
‑
乙酰氨基苯基、3,4
‑
二氟苯基、3,4
‑
二氯苯基、3
‑
氯
‑4‑
甲苯基、3
‑
甲基
‑4‑
叔丁基苯基、3,5
‑
二甲苯基、2,4,6
‑
三甲苯基、2,4,6
‑
三甲氧基苯基、2,6
‑
二甲基
‑4‑
叔丁基苯基、3
‑
二甲氨基
‑4‑
甲基苯基、2
‑
萘基、噻吩
‑2‑
基、5
‑
异丙基噻吩
‑2‑
基、4
‑
吡啶基、4
‑
叔丁基环己基、哌啶
‑4‑
基或4
‑
叔丁基哌啶
‑1‑
基；R2为H或甲基；R4为H；R5为H或D
‑
缬氨酰氧基甲基；R
3g
为氟或甲基；p为1或2的整数；和m为0、1或2的整数。50.如权利要求1或12所述的化合物，其中所述化合物为：2
‑
(4
‑
(叔丁基)苯基)
‑
N
‑
((5
‑
(2,6
‑
二氧哌啶
‑3‑
基)
‑4‑
氧代
‑
5,6
‑
二氢
‑
4H
‑
噻吩并[3,4
‑
c)]吡咯
‑1‑
基)甲基)
‑2‑
氧代乙酰胺I
‑
1；N
‑
((5
‑
(2,6
‑
二氧哌啶
‑3‑
基)
‑4‑
氧代
‑
5,6
‑
二氢
‑
4H
‑
噻吩并[3,4
‑
c]吡咯
‑1‑
基)甲基)
‑2‑
氧代
‑2‑
(4
‑
(1
‑
(三氟甲基)环丙基)苯基)乙酰胺I
‑
3；N
‑
((5
‑
(2,6
‑
二氧哌啶
‑3‑
基)
‑4‑
氧代
‑
5,6
‑
二氢
‑
4H
‑
噻吩并[3,4
‑
c]吡咯
‑1‑
基)甲基)
‑2‑
(5
‑
异丙基噻吩
‑2‑
基)
‑2‑
氧代乙酰胺I
‑
4；2
‑
(3
‑
氯
‑4‑
甲苯基)
‑
N
‑
((5
‑
(2,6
‑
二氧哌啶
‑3‑
基)
‑4‑
氧代
‑
5,6
‑
二氢
‑
4H
‑
噻吩并[3,4
‑
c]吡咯
‑1‑
基)甲基)
‑2‑
氧代乙酰胺I
‑
6；2
‑
(4
‑
二甲氨基苯基)
‑
N
‑
((5
‑
(2,6
‑
二氧哌啶
‑3‑
基)
‑4‑
氧代
‑
5,6
‑
二氢
‑
4H
‑
噻吩并[3,4
‑
c]吡咯
‑1‑
基)甲基)
‑2‑
氧代乙酰胺I
‑
7；2
‑
苯基
‑
N
‑
((5
‑
(2,6
‑
二氧哌啶
‑3‑
基)
‑4‑
氧代
‑
5,6
‑
二氢
‑
4H
‑
噻吩并[3,4
‑
c]吡咯
‑1‑
基)甲基)
‑2‑
氧代乙酰胺I
‑
8；
N
‑
((5
‑
(2,6
‑
二氧哌啶
‑3‑
基)
‑4‑
氧代
‑
5,6
‑
二氢
‑
4H
‑
噻吩并[3,4
‑
c]吡咯
‑1‑
基)甲基)
‑2‑
(噻吩
‑2‑
基)
‑2‑
氧代乙酰胺I
‑
9；2
‑
(4
‑
甲氧基苯基)
‑
N
‑
((5
‑
(2,6
‑
二氧哌啶
‑3‑
基)
‑4‑
氧代
‑
5,6
‑
二氢
‑
4H
‑
噻吩并[3,4
‑
c]吡咯
‑1‑
基)甲基)
‑2‑
氧代乙酰胺I
‑
11；2
‑
(4
‑
环丙基苯基)
‑
N
‑
((5
‑
(2,6
‑
二氧哌啶
‑3‑
基)
‑4‑
氧代
‑
5,6
‑
二氢
‑
4H
‑
噻吩并[3,4
‑
c]吡咯
‑1‑
基)甲基)
‑2‑
氧代乙酰胺I
‑
12；2
‑
(4
‑
(叔丁基)苯基)
‑
N
‑
((5
‑
(2,6
‑
二氧哌啶
‑3‑
基)
‑
4,6
‑
二氧基
‑
5,6
‑
二氢
‑
4H
‑
噻吩并[3,4
‑
c]吡咯
‑1‑
基)甲基)
‑2‑
氧代乙酰胺I
‑
13；2
‑
(4
‑
异丙基苯基)
‑
N
‑
((5
‑
(2,6
‑
二氧哌啶
‑3‑
基)
‑4‑
氧代
‑
5,6
‑
二氢
‑
4H
‑
噻吩并[3,4
‑
c]吡咯
‑1‑
基)甲基)
‑2‑
氧代乙酰胺I
‑
14；2
‑
(4
‑
(仲丁基)苯基)
‑
N
‑
((5
‑
(2,6
‑
二氧哌啶
‑3‑
基)
‑4‑
氧代
‑
5,6
‑
二氢
‑
4H
‑
噻吩并[3,4
‑
c]吡咯
‑1‑
基)甲基)
‑2‑
氧代乙酰胺I
‑
15；2
‑
(4
‑
羟基苯基)
‑
N
‑
((5
‑
(2,6
‑
二氧哌啶
‑3‑
基)
‑4‑
氧代
‑
5,6
‑
二氢
‑
4H
‑
噻吩并[3,4
‑
c]吡咯
‑1‑
基)甲基)
‑2‑
氧代乙酰胺I
‑
16；2
‑
(4
‑
甲苯基)
‑
N
‑
((5
‑
(2,6
‑
二氧哌啶
‑3‑
基)
‑4‑
氧代
‑
5,6
‑
二氢
‑
4H
‑
噻吩并[3,4
‑
c]吡咯
‑1‑
基)甲基)
‑2‑
氧代乙酰胺I
‑
17；2
‑
(4
‑
氯苯基)
‑
N
‑
((5
‑
(2,6
‑
二氧哌啶
‑3‑
基)
‑4‑
氧代
‑
5,6
‑
二氢
‑
4H
‑
噻吩基[3,4
‑
c]吡咯
‑1‑
基)甲基)
‑2‑
氧代乙酰胺I
‑
18；2
‑
(3
‑
叔丁基苯基)
‑
N
‑
((5
‑
(2,6
‑
二氧哌啶
‑3‑
基)
‑4‑
氧代
‑
5,6
‑
二氢
‑
4H
‑
噻吩并[3,4
‑
c]吡咯
‑1‑
基)甲基)
‑2‑
氧代乙酰胺I
‑
19；2
‑
(4
‑
乙酰氨基苯基)
‑
N
‑
((5
‑
(2,6
‑
二氧哌啶
‑3‑
基)
‑4‑
氧代
‑
5,6
‑
二氢
‑
4H
‑
噻吩并[3,4
‑
c]吡咯
‑1‑
基)甲基)
‑2‑
氧代乙酰胺I
‑
20；2
‑
([1,1'
‑
联苯基]
‑4‑
基)
‑
N
‑
((5
‑
(2,6
‑
二氧哌啶
‑3‑
基)
‑4‑
氧代
‑
5,6
‑
二氢
‑
4H
‑
噻吩并[3,4
‑
c]吡咯
‑1‑
基)甲基)
‑2‑
氧代乙酰胺I
‑
21；2
‑
(4
‑
氟苯基)
‑
N
‑
((5
‑
(2,6
‑
二氧哌啶
‑3‑
基)
‑4‑
氧代
‑
5,6
‑
二氢
‑
4H
‑
噻吩并[3,4
‑
c]吡咯
‑1‑
基)甲基)
‑2‑
氧代乙酰胺I
‑
22；2
‑
(4
‑
三氟甲基苯基)
‑
N
‑
((5
‑
(2,6
‑
二氧哌啶
‑3‑
基)
‑4‑
氧代
‑
5,6
‑
二氢
‑
4H
‑
噻吩并[3,4
‑
c]吡咯
‑1‑
基)甲基)
‑2‑
氧代乙酰胺I
‑
23；2
‑
(3,4
‑
二氯苯基)
‑
N
‑
((5
‑
(2,6
‑
二氧哌啶
‑3‑
基)
‑4‑
氧代
‑
5,6
‑
二氢
‑
4H
‑
噻吩并[3,4
‑
c]吡咯
‑1‑
基)甲基)
‑2‑
氧代乙酰胺I
‑
24；2
‑
(4
‑
((二甲氨基)甲基)苯基)
‑
N
‑
((5
‑
(2,6
‑
二氧哌啶
‑3‑
基)
‑4‑
氧代
‑
5,6
‑
二氢
‑
4H
‑
噻吩并[3,4
‑
c]吡咯
‑1‑
基)甲基)
‑2‑
氧代乙酰胺I
‑
25；2
‑
(4
‑
(吗啉甲基)苯基)
‑
N
‑
((5
‑
(2,6
‑
二氧哌啶
‑3‑
基)
‑4‑
氧代
‑
5,6
‑
二氢
‑
4H
‑
噻吩并[3,4
‑
c]吡咯
‑1‑
基)甲基)
‑2‑
氧代乙酰胺I
‑
26；2
‑
(3
‑
甲基
‑4‑
(叔丁基)苯基)
‑
N
‑
((5
‑
(2,6
‑
二氧哌啶
‑3‑
基)
‑4‑
氧代
‑
5,6
‑
二氢
‑
4H
‑
噻吩并[3,4
‑
c]吡咯
‑1‑
基)甲基)
‑2‑
氧代乙酰胺I
‑
27；N
‑
((5
‑
(2,6
‑
二氧哌啶
‑3‑
基)
‑4‑
氧代
‑
5,6
‑
二氢
‑
4H
‑
噻吩并[3,4
‑
c]吡咯
‑1‑
基)甲基)
‑2‑
(4
‑
(1
‑
甲基哌啶
‑4‑
基)苯基)
‑2‑
氧代乙酰胺I
‑
31；N
‑
((5
‑
(2,6
‑
二氧哌啶
‑3‑
基)
‑4‑
氧代
‑
5,6
‑
二氢
‑
4H
‑
噻吩并[3,4
‑
c]吡咯
‑1‑
基)甲
基)
‑2‑
氧代
‑2‑
(4
‑
(1,1,1
‑
三氟丙烷
‑2‑
基)苯基)乙酰胺I
‑
36；2
‑
(4
‑
(叔丁基)苯基)
‑
N
‑
((5
‑
(2,6
‑
二氧哌啶
‑3‑
基)
‑4‑
氧代
‑
5,6
‑
二氢
‑
4H
‑
噻吩并[3,4
‑
c]吡咯
‑1‑
基)甲基)
‑2‑
氧代乙酰胺I
‑
40；2
‑
(4
‑
(叔丁基)苯基)
‑
N
‑
(2
‑
(5
‑
(2,6
‑
二氧哌啶
‑3‑
基)
‑4‑
氧代
‑
5,6
‑
二氢
‑
4H
‑
噻吩并[3,4
‑
c]吡咯
‑1‑
基)乙基)
‑2‑
氧代乙酰胺I
‑
41；N
‑
((5
‑
(2,6
‑
二氧哌啶
‑3‑
基)
‑4‑
氧代
‑
5,6
‑
二氢
‑
4H
‑
噻吩并[3,4
‑
c]吡咯
‑1‑
基)甲基)
‑2‑
(4
‑
(1
‑
甲基环丙基)苯基)
‑2‑
氧代乙酰胺I
‑
42；N
‑
((5
‑
(2,6
‑
二氧哌啶
‑3‑
基)
‑4‑
氧代
‑
5,6
‑
二氢
‑
4H
‑
噻吩并[3,4
‑
c]吡咯
‑1‑
基)甲基)
‑2‑
(4
‑
(1
‑
羟基
‑2‑
甲基丙烷
‑2‑
基)苯基)
‑2‑
氧代乙酰胺I
‑
43；2
‑
(3
‑
(二甲氨基)
‑4‑
甲苯基)
‑
N
‑
((5
‑
(2,6
‑
二氧哌啶
‑3‑
基)
‑4‑
氧代
‑
5,6
‑
二氢
‑
4H
‑
噻吩并[3,4
‑
c]吡咯
‑1‑
基)甲基)
‑2‑
氧代乙酰胺I
‑
44；N1‑
((5
‑
(2,6
‑
二氧哌啶
‑3‑
基)
‑4‑
氧代
‑
5,6
‑
二氢
‑
4H
‑
噻吩并[3,4
‑
c]吡咯
‑1‑
基)甲基)
‑
N2,N2‑
二甲基草酰胺I
‑
70；2
‑
(4
‑
(叔丁基)苯基)
‑
N
‑
((2
‑
(2,6
‑
二氧哌啶
‑3‑
基)
‑1‑
氧代异二氢吲哚
‑5‑
基)甲基)
‑2‑
氧代乙酰胺I
‑
2；N
‑
((2
‑
(2,6
‑
二氧哌啶
‑3‑
基)
‑1‑
氧代异二氢吲哚
‑5‑
基)甲基)
‑2‑
氧代
‑2‑
(4
‑
(1
‑
(三氟甲基)环丙基)苯基)乙酰胺I
‑
5；(S)
‑2‑
(4
‑
(叔丁基)苯基)
‑
N
‑
((2
‑
(2,7
‑
二恶西泮
‑3‑
基)
‑1‑
氧代异二氢吲哚
‑5‑
基)甲基)
‑2‑
氧代乙酰胺I
‑
10；2
‑
(4
‑
(叔丁基)苯基)
‑
N
‑
((2
‑
(2,6
‑
二氧哌啶
‑3‑
基)
‑
1,3
‑
二氧代异二氢吲哚
‑5‑
基)甲基)
‑2‑
氧代乙酰胺I
‑
32；2
‑
(3
‑
(叔丁基)苯基)
‑
N
‑
((2
‑
(2,6
‑
二氧哌啶
‑3‑
基)
‑1‑
氧代异二氢吲哚
‑5‑
基)甲基)
‑2‑
氧代乙酰胺I
‑
33；2
‑
(4
‑
(叔丁基)苯基)
‑
N
‑
((2
‑
(2,6
‑
二氧哌啶
‑3‑
基)
‑1‑
氧代异二氢吲哚
‑5‑
基)甲基)
‑
N
‑
甲基
‑2‑
氧代乙酰胺I
‑
34；N
‑
((2
‑
(2,6
‑
二氧哌啶
‑3‑
基)
‑1‑
氧代异二氢吲哚
‑5‑
基)甲基)
‑2‑
(5
‑
异丙基噻吩
‑2‑
基)
‑2‑
氧代乙酰胺I
‑
37；N
‑
(2
‑
(2
‑
(2,6
‑
二氧哌啶
‑3‑
基)
‑1‑
氧代异二氢吲哚
‑5‑
基)乙基)
‑2‑
氧代
‑2‑
(4
‑
(1
‑
(三氟甲基)环丙基)苯基)乙酰胺I
‑
52；2
‑
(3
‑
氯
‑4‑
甲苯基)
‑
N
‑
((2
‑
(2,6
‑
二氧哌啶
‑3‑
基)
‑1‑
氧代异二氢吲哚
‑5‑
基)甲基)
‑2‑
氧代乙酰胺I
‑
53；2
‑
(3
‑
甲基
‑4‑
(叔丁基)苯基)
‑
N
‑
((2
‑
(2,6
‑
二氧哌啶
‑3‑
基)
‑1‑
氧代异二氢吲哚
‑5‑
基)甲基)
‑2‑
氧代乙酰胺I
‑
55；N
‑
((2
‑
(2,6
‑
二氧哌啶
‑3‑
基)
‑4‑
甲基
‑1‑
氧代异二氢吲哚
‑5‑
基)甲基)
‑2‑
氧代
‑2‑
(4
‑
(1
‑
(三氟甲基)环丙基)苯基)乙酰胺I
‑
60；2
‑
(4
‑
(叔丁基)哌啶
‑1‑
基)
‑
N
‑
((2
‑
(2,6
‑
二氧哌啶
‑3‑
基)
‑1‑
氧代异二氢吲哚
‑5‑
基)甲基)
‑2‑
氧代乙酰胺I
‑
62；N
‑
((2
‑
(2,6
‑
二氧哌啶
‑3‑
基)
‑1‑
氧代异二氢吲哚
‑5‑
基)甲基)
‑2‑
氧代
‑3‑
(4
‑
(1
‑
(三氟甲基)环丙基)苯基)丙酰胺I
‑
63；
2
‑
(4
‑
(叔丁基)环己基)
‑
N
‑
((2
‑
(2,6
‑
二氧哌啶
‑3‑
基)
‑1‑
氧代异二氢吲哚
‑5‑
基)甲基)
‑2‑
氧代乙酰胺I
‑
68；N
‑
((2
‑
(2,6
‑
二氧哌啶
‑3‑
基)
‑1‑
氧代异二氢吲哚
‑5‑
基)甲基)
‑2‑
氧代
‑2‑
苯乙酰胺I
‑
83；N
‑
((2
‑
(2,6
‑
二氧哌啶
‑3‑
基)
‑1‑
氧代异二氢吲哚
‑5‑
基)甲基)
‑2‑
氧代
‑2‑
(2,4,6
‑
三甲氧基苯基)乙酰胺I
‑
84；N
‑
((2
‑
(2,6
‑
二氧哌啶
‑3‑
基)
‑1‑
氧代异二氢吲哚
‑5‑
基)甲基)
‑2‑
氧代
‑2‑
(2,4,6
‑
三甲基苯基)乙酰胺I
‑
85；N
‑
((2
‑
(2,6
‑
二氧哌啶
‑3‑
基)
‑1‑
氧代异二氢吲哚
‑5‑
基)甲基)
‑2‑
氧代
‑2‑
(2
‑
氟苯基)乙酰胺I
‑
86；N
‑
((2
‑
(2,6
‑
二氧哌啶
‑3‑
基)
‑1‑
氧代异二氢吲哚
‑5‑
基)甲基)
‑2‑
氧代
‑2‑
(4
‑
三氟甲基苯基)乙酰胺I
‑
87；N
‑
((2
‑
(2,6
‑
二氧哌啶
‑3‑
基)
‑1‑
氧代异二氢吲哚
‑5‑
基)甲基)
‑2‑
(4
‑
甲氧基苯基)
‑2‑
氧代乙酰胺I
‑
89；2
‑
(4
‑
氰基苯基)
‑
N
‑
((2
‑
(2,6
‑
二氧哌啶
‑3‑
基)
‑1‑
氧代异二氢吲哚
‑5‑
基)甲基)
‑2‑
氧代乙酰胺I
‑
90；2
‑
(3
‑
氯苯基)
‑
N
‑
((2
‑
(2,6
‑
二氧哌啶
‑3‑
基)
‑1‑
氧代异二氢吲哚
‑5‑
基)甲基)
‑2‑
氧代乙酰胺I
‑
91；2
‑
(3,4
‑
二氟苯基)
‑
N
‑
((2
‑
(2,6
‑
二氧哌啶
‑3‑
基)
‑1‑
氧代异二氢吲哚
‑5‑
基)甲基)
‑2‑
氧代乙酰胺I
‑
93；N
‑
((2
‑
(2,6
‑
二氧哌啶
‑3‑
基)
‑1‑
氧代异二氢吲哚
‑5‑
基)甲基)
‑2‑
(3
‑
甲氧基苯基)
‑2‑
氧代乙酰胺I
‑
95；N
‑
((2
‑
(2,6
‑
二氧哌啶
‑3‑
基)
‑1‑
氧代异二氢吲哚
‑5‑
基)甲基)
‑2‑
(萘
‑2‑
基)
‑2‑
氧代乙酰胺I
‑
97；2
‑
(3,5
‑
二甲苯基)
‑
N
‑
((2
‑
(2,6
‑
二氧哌啶
‑3‑
基)
‑1‑
氧代异二氢吲哚
‑5‑
基)甲基)
‑2‑
氧代乙酰胺I
‑
99；N
‑
((2
‑
(2,6
‑
二氧哌啶
‑3‑
基)
‑1‑
氧代异二氢吲哚
‑5‑
基)甲基)
‑2‑
(3
‑
氟苯基)
‑2‑
氧代乙酰胺I
‑
100；2
‑
(3,4
‑
二氯苯基)
‑
N
‑
((2
‑
(2,6
‑
二氧哌啶
‑3‑
基)
‑1‑
氧代异二氢吲哚
‑5‑
基)甲基)
‑2‑
氧代乙酰胺I
‑
102；N
‑
((2
‑
(2,6
‑
二氧哌啶
‑3‑
基)
‑1‑
氧代异二氢吲哚
‑5‑
基)甲基)
‑2‑
氧代
‑2‑
(吡啶
‑4‑
基)乙酰胺I
‑
103；2
‑
(4
‑
(叔丁基)
‑
2,6
‑
二甲苯基)
‑
N
‑
((2
‑
(2,6
‑
二氧哌啶
‑3‑
基)
‑1‑
氧代异二氢吲哚
‑5‑
基)甲基)
‑2‑
氧代乙酰胺I
‑
104；2
‑
(4
‑
(叔丁基)苯基)
‑
N
‑
((2
‑
(2,6
‑
二氧哌啶
‑3‑
基)
‑1‑
氧代异二氢吲哚
‑4‑
基)甲基)
‑2‑
氧代乙酰胺I
‑
28；2
‑
(4
‑
(叔丁基)苯基)
‑
N
‑
((2
‑
(2,6
‑
二氧哌啶
‑3‑
基)
‑6‑
氟
‑1‑
氧代异二氢吲哚
‑4‑
基)甲基)
‑2‑
氧代乙酰胺I
‑
29；N
‑
((2
‑
(2,6
‑
二氧哌啶
‑3‑
基)
‑1‑
氧代异二氢吲哚
‑4‑
基)甲基)
‑2‑
氧代
‑2‑
(4
‑
(1
‑
(三
氟甲基)环丙基)苯基)乙酰胺I
‑
30；2
‑
(3
‑
(叔丁基)苯基)
‑
N
‑
((2
‑
(2,6
‑
二氧哌啶
‑3‑
基)
‑1‑
氧代异二氢吲哚
‑4‑
基)甲基)
‑2‑
氧代乙酰胺I
‑
46；2
‑
(4
‑
(叔丁基)苯基)
‑
N
‑
((2
‑
(2,6
‑
二氧哌啶
‑3‑
基)
‑1‑
氧代异二氢吲哚
‑4‑
基)甲基)
‑
N
‑
甲基
‑2‑
氧代乙酰胺I
‑
47；2
‑
(4
‑
(叔丁基)苯基)
‑
N
‑
((2
‑
(2,6
‑
二氧哌啶
‑3‑
基)
‑
1,3
‑
二氧代异二氢吲哚
‑4‑
基)甲基)
‑2‑
氧代乙酰胺I
‑
48；(2R)
‑
(3
‑
(4
‑
((2
‑
(4
‑
(叔丁基)苯基)
‑2‑
氧乙酰氨基)甲基)
‑1‑
氧代异二氢吲哚
‑2‑
基)
‑
2,6
‑
二氧哌啶
‑1‑
基)2
‑
氨基
‑3‑
甲基丁酸甲酯I
‑
49；2
‑
(4
‑
(叔丁基)苯基)
‑
N
‑
((2
‑
(2,6
‑
二氧哌啶
‑3‑
基)
‑5‑
氟
‑1‑
氧代异二氢吲哚
‑4‑
基)甲基)
‑2‑
氧代乙酰胺I
‑
50；2
‑
(4
‑
(叔丁基)苯基)
‑
N
‑
((2
‑
(2,6
‑
二氧哌啶
‑3‑
基)
‑
5,6
‑
二氟
‑1‑
氧代异二氢吲哚
‑4‑
基)甲基)
‑2‑
氧代乙酰胺I
‑
51；2
‑
(3
‑
甲基
‑4‑
(叔丁基)苯基)
‑
N
‑
((2
‑
(2,6
‑
二氧哌啶
‑3‑
基)
‑1‑
氧代异二氢吲哚
‑4‑
基)甲基)
‑2‑
氧代乙酰胺I
‑
54；2
‑
(4
‑
(叔丁基)苯基)
‑
N
‑
(2
‑
(2,6
‑
二氧哌啶
‑3‑
基)
‑1‑
氧代异二氢吲哚
‑4‑
基)
‑2‑
氧代乙酰胺I
‑
56；N
‑
(2
‑
(2,6
‑
二氧哌啶
‑3‑
基)
‑1‑
氧代异二氢吲哚
‑4‑
基)
‑2‑
氧代
‑2‑
(4
‑
(1
‑
(三氟甲基)环丙基)苯基)乙酰胺I
‑
57；N
‑
((2
‑
(2,6
‑
二氧哌啶
‑3‑
基)
‑
1,3
‑
二氧代异二氢吲哚
‑4‑
基)甲基)
‑2‑
氧代
‑2‑
(4
‑
(1
‑
(三氟甲基)环丙基)苯基)乙酰胺I
‑
58；N
‑
((2
‑
(2,6
‑
二氧哌啶
‑3‑
基)
‑1‑
氧代异二氢吲哚
‑4‑
基)甲基)
‑2‑
(5
‑
异丙基噻吩
‑2‑
基)
‑2‑
氧代乙酰胺I
‑
59；2
‑
(4
‑
(叔丁基)哌啶
‑1‑
基)
‑
N
‑
((2
‑
(2,6
‑
二氧哌啶
‑3‑
基)
‑1‑
氧代异二氢吲哚
‑4‑
基)甲基)
‑2‑
氧代乙酰胺I
‑
61；(2,6
‑
二氧基
‑3‑
(1
‑
氧代
‑4‑
((2
‑
氧代
‑2‑
(4
‑
(1
‑
(三氟甲基)环丙基)
‑
苯基)乙酰胺基)甲基)异二氢吲哚
‑2‑
基)哌啶
‑1‑
基)D
‑
缬氨酸甲酯I
‑
64；N
‑
(2
‑
(2
‑
(2,6
‑
二氧哌啶
‑3‑
基)
‑1‑
氧代异二氢吲哚
‑4‑
基)乙基)
‑2‑
氧代
‑2‑
(4
‑
(1
‑
(三氟甲基)环丙基)苯基)乙酰胺I
‑
65；N
‑
((2
‑
(2,6
‑
二氧哌啶
‑3‑
基)
‑1‑
氧代异二氢吲哚
‑4‑
基)甲基)
‑2‑
氧代
‑2‑
(4
‑
(哌啶
‑4‑
基)苯基)乙酰胺I
‑
66；2
‑
(4
‑
(叔丁基)环己基)
‑
N
‑
((2
‑
(2,6
‑
二氧哌啶
‑3‑
基)
‑1‑
氧代异二氢吲哚
‑4‑
基)甲基)
‑2‑
氧代乙酰胺I
‑
67；N
‑
((2
‑
(2,6
‑
二氧哌啶
‑3‑
基)
‑1‑
氧代异二氢吲哚
‑4‑
基)甲基)
‑2‑
氧代
‑2‑
(对甲苯基)乙酰胺I
‑
72；2
‑
(3,4
‑
二氟苯基)
‑
N
‑
((2
‑
(2,6
‑
二氧哌啶
‑3‑
基)
‑1‑
氧代异二氢吲哚
‑4‑
基)甲基)
‑2‑
氧代乙酰胺I
‑
73；N
‑
((2
‑
(2,6
‑
二氧哌啶
‑3‑
基)
‑1‑
氧代异二氢吲哚
‑4‑
基)甲基)
‑2‑
氧代
‑2‑
苯乙酰胺I
‑
74；
N
‑
((2
‑
(2,6
‑
二氧哌啶
‑3‑
基)
‑1‑
氧代异二氢吲哚
‑4‑
基)甲基)
‑2‑
氧代
‑2‑
(4
‑
(三氟甲基)苯基)乙酰胺I
‑
75；2
‑
(4
‑
氰基苯基)
‑
N
‑
((2
‑
(2,6
‑
二氧哌啶
‑3‑
基)
‑1‑
氧代异二氢吲哚
‑4‑
基)甲基)
‑2‑
氧代乙酰胺I
‑
76；2
‑
(4
‑
氯苯基)
‑
N
‑
((2
‑
(2,6
‑
二氧哌啶
‑3‑
基)
‑1‑
氧代异二氢吲哚
‑4‑
基)甲基)
‑2‑
氧代乙酰胺I
‑
77；2
‑
(4
‑
甲氧基苯基)
‑
N
‑
((2
‑
(2,6
‑
二氧哌啶
‑3‑
基)
‑1‑
氧代异二氢吲哚
‑4‑
基)甲基)
‑2‑
氧代乙酰胺I
‑
78；2
‑
(2,4,6
‑
三甲氧基苯基)
‑
N
‑
((2
‑
(2,6
‑
二氧哌啶
‑3‑
基)
‑1‑
氧代异二氢吲哚
‑4‑
基)甲基)
‑2‑
氧代乙酰胺I
‑
79；2
‑
(2,4,6
‑
三甲基苯基)
‑
N
‑
((2
‑
(2,6
‑
二氧哌啶
‑3‑
基)
‑1‑
氧代异二氢吲哚
‑4‑
基)甲基)
‑2‑
氧代乙酰胺I
‑
80；2
‑
(4
‑
氟苯基)
‑
N
‑
((2
‑
(2,6
‑
二氧哌啶
‑3‑
基)
‑1‑
氧代异二氢吲哚
‑4‑
基)甲基)
‑2‑
氧代乙酰胺I
‑
81；2
‑
(2
‑
氟苯基)
‑
N
‑
((2
‑
(2,6
‑
二氧哌啶
‑3‑
基)
‑1‑
氧代异二氢吲哚
‑4‑
基)甲基)
‑2‑
氧代乙酰胺I
‑
82；2
‑
(3
‑
氯苯基)
‑
N
‑
((2
‑
(2,6
‑
二氧哌啶
‑3‑
基)
‑1‑
氧代异二氢吲哚
‑4‑
基)甲基)
‑2‑
氧代乙酰胺I
‑
88；2
‑
(3
‑
氟苯基)
‑
N
‑
((2
‑
(2,6
‑
二氧哌啶
‑3‑
基)
‑1‑
氧代异二氢吲哚
‑4‑
基)甲基)
‑2‑
氧代乙酰胺I
‑
92；2
‑
(3
‑
甲氧基苯基)
‑
N
‑
((2
‑
(2,6
‑
二氧哌啶
‑3‑
基)
‑1‑
氧代异二氢吲哚
‑4‑
基)甲基)
‑2‑
氧代乙酰胺I
‑
94；N
‑
((2
‑
(2,6
‑
二氧哌啶
‑3‑
基)
‑1‑
氧代异二氢吲哚
‑4‑
基)甲基)
‑2‑
(萘
‑2‑
基)
‑2‑
氧代乙酰胺I
‑
96；2
‑
(3,5
‑
二甲苯基)
‑
N
‑
((2
‑
(2,6
‑
二氧哌啶
‑3‑
基)
‑1‑
氧代异二氢吲哚
‑4‑
基)甲基)
‑2‑
氧代乙酰胺I
‑
98；2
‑
(3,4
‑
二氯苯基)
‑
N
‑
((2
‑
(2,6
‑
二氧哌啶
‑3‑
基)
‑1‑
氧代异二氢吲哚
‑4‑
基)甲基)
‑2‑
氧代乙酰胺I
‑
101；2
‑
(4
‑
(叔丁基)
‑
2,6
‑
二甲苯基)
‑
N
‑
((2
‑
(2,6
‑
二氧哌啶
‑3‑
基)
‑1‑
氧代异二氢吲哚
‑4‑
基)甲基)
‑2‑
氧代乙酰胺I
‑
105；或2
‑
(4
‑
溴苯基)
‑
N
‑
((2
‑
(2,6
‑
二氧哌啶
‑3‑
基)
‑1‑
氧代异二氢吲哚
‑4‑
基)甲基)
‑2‑
氧代乙酰胺I
‑
106；2
‑
(4
‑
(叔丁基)苯基)
‑
N
‑
((5
‑
(2,6
‑
二氧哌啶
‑3‑
基)
‑6‑
氧代
‑
5,6
‑
二氢
‑
4H
‑
噻吩并[2,3
‑
c]吡咯
‑2‑
基)甲基)
‑2‑
氧代乙酰胺I
‑
35；2
‑
(4
‑
(叔丁基)苯基)
‑
N
‑
((2
‑
(2,6
‑
二氧哌啶
‑3‑
基)
‑3‑
氧代异二氢吲哚
‑4‑
基)甲基)
‑2‑
氧代乙酰胺I
‑
38；2
‑
(4
‑
(叔丁基)苯基)
‑
N
‑
((5
‑
(2,6
‑
二氧哌啶
‑3‑
基)
‑6‑
氧代
‑
5,6
‑
二氢
‑
4H
‑
噻吩并[2,3
‑
c]吡咯
‑3‑
基)甲基)
‑2‑
氧代乙酰胺I
‑
39；2
‑
(4
‑
(叔丁基)苯基)
‑
N
‑
((5
‑
(2,6
‑
二氧哌啶
‑3‑
基)
‑6‑
氧代
‑
5,6
‑
二氢
‑
4H
‑
噻吩并[2,
3
‑
c]吡咯
‑2‑
基)甲基)
‑2‑
氧代乙酰胺I
‑
45；N
‑
((5
‑
(2,6
‑
二氧哌啶
‑3‑
基)
‑6‑
氧代
‑
5,6
‑
二氢
‑
4H
‑
噻吩并[2,3
‑
c]吡咯
‑2‑
基)甲基)
‑2‑
氧代
‑4‑
苯基丁酰胺I
‑
69；或N1‑
((5
‑
(2,6
‑
二氧哌啶
‑3‑
基)
‑6‑
氧代
‑
5,6
‑
二氢
‑
4H
‑
噻吩并[2,3
‑
c]吡咯
‑2‑
基)甲基)
‑
N2,N2‑
二甲基草酰胺I
‑
71；或其对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体、两个或多个非对映异构体的混合物、互变异构体、两个或多个互变异构体的混合物或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前体药物。51.如权利要求22所述的化合物，其中所述化合物为：N
‑
((5
‑
(2,6
‑
二氧哌啶
‑3‑
基)
‑4‑
氧代
‑
5,6
‑
二氢
‑
4H
‑
噻吩并[3,4
‑
c]吡咯
‑1‑
基)甲基)
‑
2,2
‑
二氟
‑2‑
(4
‑
氟苯基)乙酰胺II
‑
18；2
‑
(3
‑
氯
‑4‑
甲苯基)
‑
N
‑
((5
‑
(2,6
‑
二氧哌啶
‑3‑
基)
‑4‑
氧代
‑
5,6
‑
二氢
‑
4H
‑
噻吩并[3,4
‑
c]吡咯
‑1‑
基)甲基)
‑
2,2
‑
二氟乙酰胺II
‑
28；(S)
‑2‑
(3
‑
氯
‑4‑
甲苯基)
‑
N
‑
((5
‑
(2,7
‑
二恶西泮
‑3‑
基)
‑4‑
氧代
‑
5,6
‑
二氢
‑
4H
‑
噻吩并[3,4
‑
c]吡咯
‑1‑
基)甲基)
‑
2,2
‑
二氟乙酰胺II
‑
29；2
‑
(3
‑
氯
‑4‑
甲苯基)
‑
N
‑
((5
‑
(2,6
‑
二氧哌啶
‑3‑
基)
‑6‑
氧代
‑
5,6
‑
二氢
‑
4H
‑
噻吩并[2,3
‑
c]吡咯
‑2‑
基)甲基)
‑
2,2
‑
二氟乙酰胺II
‑
38；2
‑
(4
‑
(叔丁基)苯基)
‑
N
‑
((5
‑
(2,6
‑
二氧哌啶
‑3‑
基)
‑4‑
氧代
‑
5,6
‑
二氢
‑
4H
‑
噻吩并[3,4
‑
c]吡咯
‑1‑
基)甲基)
‑
2,2
‑
二氟乙酰胺II
‑
129；N
‑
((2
‑
(2,6
‑
二氧哌啶
‑3‑
基)
‑1‑
氧代异二氢吲哚
‑5‑
基)甲基)
‑
2,2
‑
二氟
‑2‑
(4
‑
(1
‑
(三氟甲基)环丙基)苯基)乙酰胺II
‑
164；或N
‑
((5
‑
(2,6
‑
二氧哌啶
‑3‑
基)
‑4‑
氧代
‑
5,6
‑
二氢
‑
4H
‑
噻吩并[3,4
‑
c]吡咯
‑1‑
基)甲基)
‑
2,2
‑
二氟
‑2‑
(4
‑
(1
‑
(三氟甲基)环丙基)苯基)乙酰胺II
‑
165；或其对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体、两个或多个非对映异构体的混合物、互变异构体、两个或多个互变异构体的混合物或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前体药物。52.如权利要求22所述的化合物，其中所述化合物为(E)
‑
N
‑
((2
‑
(2,6
‑
二氧哌啶
‑3‑
基)
‑1‑
氧代异二氢吲哚
‑5‑
基)甲基)
‑3‑
(4
‑
(1
‑
(三氟甲基)环丙基)苯基)丙烯酰胺II
‑
149；或其对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体、两个或多个非对映异构体的混合物、互变异构体、两个或多个互变异构体的混合物或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前体药物。53.一种化合物，其如式(IIa)、(IIb)或(IIc)所示：或其药学上可接受的盐，其中，每个n独立地为0、1或2的整数；R1和R2其中之一选自由H、氘、羟基、卤素、氰基、硝基、任选取代的C1‑
C6烷基、C2‑
C6烯基、
C2‑
C6炔基、C1‑
C6烷氧基、C1‑
C6卤代烷基、C1‑
C6卤代烷氧基、
–
(CH2)
t
–
NR
7a
R
8a
、
–
O...
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