氯雷他定中间体双键异构杂质的制备制造技术

本发明专利技术公开了一种氯雷他定中间体双键异构杂质的制备方法，包括以下步骤：用强碱拔氢后升温反应，再质子化得到产品，拔氢后需升温经热力学反应得到目标产物，低温下，动力学控制生成LLTD

【技术实现步骤摘要】
氯雷他定中间体双键异构杂质的制备


[0001]本
技术实现思路
属于药物合成


技术介绍

[0002]氯雷他定，化学名4
‑
(8
‑
氯
‑
5,6
‑
二氢
‑
11H
‑
苯并[5,6]环庚并[1,2
‑
B]吡啶
‑
11
‑
亚基)
‑1‑
哌啶羧酸乙酯，是经典的第二代抗组胺药物，该药物于1988年由先灵葆雅公司开发上市，对季节性过敏性鼻炎，荨麻疹和其他各类过敏性疾病疗效显著，其原研产品开瑞坦至今仍是治疗过敏的首选药物之一。
[0003]近年来，随着社会各界对药物安全的要求逐渐提高，对药物中杂质的分离和研究也逐渐成为药物研究的重中之重，根据质量源于设计的药物研究理念，药物的研究者需严格把控药物生产过程中各步骤杂质的来源和去向，因此，杂质对照品的获得是及其重要的，而异构体杂质因其可能与主成分分离度差，质谱难区分等问题，获得对照品更有利于研究。
[0004]目前氯雷他定的生产普遍采用如下工艺路线：。
[0005]由LLTD
‑
2制备LLTD
‑
1通常需要在超酸体系中高温长时间反应，在此反应过程中易发生副反应产生杂质，其中，双键位置异构体由重排反应产生，含量较高且与主峰较难分离，分子式如下：。

技术实现思路

[0006]本专利技术提供了一种制备氯雷他定LLTD
‑/>1中间体双键异构杂质的方法，该方法简单易行，得到的杂质对照品纯度高。
[0007]本专利技术是通过以下技术方案实现的：一种氯雷他定中间体双键异构杂质的制备方法，包括以下步骤：（1）将LLTD
‑
1溶于四氢呋喃，氮气保护，降温滴加二异丙基氨锂；（2）滴完升温反应，反应结束滴加甲醇；
（3）滴加饱和氯化铵溶液，乙酸乙酯萃取，无水硫酸镁干燥有机层，过滤，浓缩得LLTD
‑
1中间体双键异构杂质。
[0008]本反应存在以下机理过程：。
[0009]拔氢后需升温经热力学反应得到目标产物，低温下，动力学控制生成LLTD
‑
1；高温下，由热力学控制生成双键异构杂质，因此低温拔氢后需进一步升温反应得到杂质。
[0010]进一步地，步骤（1）中二异丙基氨锂：LLTD
‑
1摩尔比为1.5：1；四氢呋喃：LLTD
‑
1质量比为16：1；滴加温度为
‑
30~
‑
20℃；进一步地，步骤（2）中升温反应温度为10~20℃，反应时间为1h；甲醇：LLTD
‑
1质量比为1.2：1；滴加甲醇控制反应液温度
‑
20~
‑
10℃。
[0011]综上所述，本专利技术具有以下有益效果：本专利技术反应路线均较温和，不涉及苛刻条件的反应；操作简单易行；另外，本专利技术的原材料价格低廉，成本较低；最后，所得产品纯度较高。
[0012]附图说明
[0013]图1是LLTD
‑
1的典型HPLC色谱图，图中Z2为主峰，5为双键异构体杂质峰；图2是对比例1所得产品的HPLC色谱图，图中42min保留时间为双键异构杂质峰；44min保留时间为LLTD
‑
1峰；图3是实施例1所得产品的HPLC色谱图，图中41min保留时间为双键异构杂质峰。
[0014]具体实施方式：对比例1：5g LLTD
‑
1溶于90ml四氢呋喃，量取12.5ml二异丙基氨锂的四氢呋喃溶液（2.0mol/L）加至恒压滴液漏斗备用，反应体系用氮气置换，置冷阱降温至
‑
25℃，开始滴加二异丙基氨锂溶液，控制內温
‑
30~
‑
20℃之间，滴完保持
‑
30~
‑
20℃反应1h，滴加甲醇8ml，控制反应液温度
‑
20~
‑
10℃，滴加90ml饱和氯化铵水溶液，控制温度不超过0℃，40ml乙酸乙酯萃取反应液，无水硫酸镁干燥有机层，过滤，滤液浓缩得4.7g油状物。
[0015]实施例1：5g LLTD
‑
1溶于90ml四氢呋喃，量取12.5ml二异丙基氨锂的四氢呋喃溶液（2.0mol/L）加至恒压滴液漏斗备用，反应体系用氮气置换，置冷阱降温至
‑
25℃，开始滴加二异丙基氨锂溶液，控制內温
‑
30~
‑
20℃之间，滴完升温至16℃搅拌反应1h，滴加甲醇8ml，控制反应液温度不超过20℃，滴加90ml饱和氯化铵水溶液，控制温度不超过20℃，40ml乙酸乙酯萃取反应液，无水硫酸镁干燥有机层，过滤，滤液浓缩得4.9g油状物。
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种氯雷他定中间体双键异构杂质的制备方法，其特征在于，制备经过以下转化过程：。2.根据权利要求1所述的氯雷他定中间体...

【专利技术属性】
技术研发人员：杨鹏辉，刘武，
申请(专利权)人：南京亿华药业有限公司，
类型：发明
国别省市：