一种盐酸法舒地尔中间体高哌嗪的合成新方法技术

本发明专利技术涉及一种盐酸法舒地尔中间体高哌嗪的合成新方法，属于化学合成技术领域。首先乙二胺与丙二酰氯成环反应得到环二酰胺，再经氢化铝锂还原酰胺键得到高哌嗪。该合成路线反应物料均是商业化可获得的廉价原料，无昂贵的贵金属催化剂，成本较低；反应不涉及催化加氢、高温高压等苛刻反应，反应条件温和，安全风险较低；反应步骤少，操作简单，适合工业化生产。适合工业化生产。

【技术实现步骤摘要】
一种盐酸法舒地尔中间体高哌嗪的合成新方法


[0001]本专利技术涉及一种盐酸法舒地尔中间体高哌嗪的合成新方法，属于化学合成


技术介绍

[0002]盐酸法舒地尔是一种新型的5
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异喹啉磺胺衍生物，是首个抑制肌球蛋白轻链磷酸化的药物，通过阻断血管收缩过程的最终阶段，肌球蛋白轻链磷酸化，来扩张血管，抑制血管痉挛。盐酸法舒地尔注射液由日本旭化成公司开发，1995年在日本上市，用于防治蛛网膜下腔出血后的脑血管痉挛及伴随的脑缺血症状。在心血管病日趋严重的今天，盐酸法舒地尔的开发具有重要的意义，具有十分广阔的市场前景。
[0003]盐酸法舒地尔合成路线如下：其中，高哌嗪是合成盐酸法舒地尔的重要中间体之一，其合成方法主要有如下几种：1、以N
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（2
‑
氰乙基）乙二胺为原料合成，反应式如下：该反应采用催化剂，在氢气氛围下，保持一定的温度和压力反应得到，由于采用高压氢化反应，因此工艺存在一定的危险性，且收率一般。
[0004]2、以N
‑
（β
‑
羟基）
‑
1,3
‑
丙二胺为原料制备，反应式如下：该工艺仍是通过特殊的催化剂在高温高压下反应制备得到高哌嗪，反应条件较为苛刻。
[0005]3、以N
‑
（2
’‑
氨乙基）丙二胺为原料，通过两种反应途径均可得到高哌嗪，反应式如下：
该路线也是在高温高压条件下成环，反应条件较苛刻，且收率偏低。/>[0006]4、以乙二胺为原料，经如下工艺制得：该路线收率较好，但路线较为复杂。
[0007]因此，开发一种简便的，高收率的高哌嗪制备方法具有很重要的意义。

技术实现思路

[0008]本专利技术公开了一种盐酸法舒地尔中间体高哌嗪的制备新方法，具体制备路线如下：首先乙二胺与丙二酰氯成环反应得到环二酰胺，再经氢化铝锂还原酰胺键得到高哌嗪。
[0009]具体地，步骤一为，将二氯甲烷加至反应瓶中，加入三乙胺，降温至内温
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5~5℃，开启搅拌，将乙二胺和丙二酰氯分别溶于二氯甲烷中，保持相近的速度同时慢速滴加，滴加完毕后，保持
‑
5~5℃继续反应2h得到环二酰胺。更具体地，乙二胺和丙二酰氯摩尔比为1:1，三乙胺与乙二胺的摩尔比为1:1~3:1。
[0010]步骤二为，将氢化铝锂与无水四氢呋喃混合，搅拌下分批加入环二酰胺，加毕后，加热至回流反应12h。更具体地，氢化铝锂与环二酰胺的摩尔比为1:1~6:1。
[0011]本专利技术具有以下有益效益：反应物料均是商业化可获得的廉价原料，无昂贵的贵金属催化剂，成本较低；反应不涉及催化加氢、高温高压等苛刻反应，反应条件温和，安全风险较低；反应步骤少，操作简单，适合工业化生产。
具体实施方式
[0012]实施例1环二酰胺的合成：向三口反应瓶中加入180ml二氯甲烷，加61g（0.6mol）三乙胺，置低温冷却循环泵中降温至
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2℃，将18g（0.3mol）乙二胺溶于90g二氯甲烷中，置恒压滴液漏斗，将42g（0.3mol）丙二酰氯溶于90g二氯甲烷中，置恒压漏斗，同时滴加，保持滴加速度基本一致，滴加完毕后，维持温度继续反应2h，反应液降至室温减压蒸除二氯甲烷，加乙醇50ml回流打浆，过滤，滤饼置鼓风烘箱于60℃干燥2h，得白色结晶性粉末21.8g。
[0013]实施例2高哌嗪的合成：将24.3g（0.64mol）四氢铝锂加至200ml无水四氢呋喃中搅拌均匀，分批缓慢加入20g（0.16mol）环二酰胺，加完，加热至回流反应12h，冷却至0~5℃，缓慢加水25ml，加毕继续缓加15%氢氧化钠水溶液25ml，加毕继续加水25ml，加毕加无水硫酸镁75g，搅拌均匀，过滤，滤液浓缩除去四氢呋喃，再减压蒸馏得到粘稠的微黄色高哌嗪液体，放置一段时间后凝固，得高哌嗪9.5g。气相色谱纯度为99.99%（气相色谱分析：采用6%氰丙基苯基
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94%二甲基聚硅氧烷或极性相近材料为固定液的毛细管柱；载气为氮气；起始温度100℃，维持2min，再以每分钟18℃的速率升温至220℃，维持10min；进样口温度为250℃；检测器温度为260℃（FID检测器）。称取本品，用甲醇配制成10mg/ml的溶液，取2微升注入气相色谱仪，按面积归一化法计算）。
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种盐酸法舒地尔关键中间体高哌嗪的合成新方法，其特征在于，合成路线如下：。2.根据权利要求1所述的盐酸法舒地尔关键中间体高哌嗪的合成新方法，其特征在于，步骤一为，将二氯甲烷加至反应瓶中，加入三乙胺，降温至内温
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5~5℃，开启搅拌，将乙二胺和丙二酰氯分别溶于二氯甲烷中，乙二胺和丙二酰氯摩尔比为1:1。3.根据权利要求1所述的盐酸法舒地尔关键中间体高哌嗪的合成新方法...

【专利技术属性】
技术研发人员：杨鹏辉，周明健，陈圣，
申请(专利权)人：南京亿华药业有限公司，
类型：发明
国别省市：