一种多巴胺DRD2受体拮抗剂及其用途制造技术

本发明专利技术提供了一种多巴胺DRD2受体拮抗剂，包括γ

【技术实现步骤摘要】
一种多巴胺DRD2受体拮抗剂及其用途


[0001]本专利技术涉及医药领域，尤其涉及一种多巴胺DRD2受体拮抗剂及其用途。

技术介绍

[0002]近些年来，随着物质生活水平的稳步提升，人们对精神健康的关注也日益增高，因此对治疗精神疾病的药物的需求也逐年增大。
[0003]γ
‑
氨基丁苯酮是治疗各类精神疾病(精神分裂症、抑郁症、帕金森症、药物成瘾、神经炎症、食管反流性疾病、功能性消化不良、慢性胃炎、消化性溃疡、慢性便秘、胃轻瘫、术后胃肠道麻痹及假性肠梗阻等)的药物分子的核心骨架，如Pipamperone、Benperidol、azaperone等。近期美国FDA新批准了一种γ
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氨基丁苯酮类化合物Caplyta(Lumateperone)用以治疗精神分裂症。然而，由于羰基在哺乳动物的新陈代谢中容易被还原为相应的羟基，从而会导致药物的活性降低。而作为的羰基的生物电子等排体，偕二氟亚甲基不仅拥有和羰基类似的电子和几何构型，而且在人体内具有更好的溶解度、亲脂性、代谢稳定性和生物利用度，因此将药物分子中的羰基替换为偕二氟亚甲基往往会得到药物活性更好的分子。

技术实现思路

[0004]本专利技术解决的技术问题在于提供一种多巴胺DRD2受体拮抗剂，其具有较好的活性。
[0005]有鉴于此，本申请提供了一种多巴胺DRD2受体拮抗剂，包括γ
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氨基偕二氟烯烃类化合物。
[0006]优选的，所述γ
‑
氨基偕二氟烯烃类化合物的结构式如式(I)、式(Ⅱ)、式(Ⅲ)或式(Ⅳ)所示：
[0007][0008][0009]式(I)中，R1选自氟或甲氧基；
[0010]式(Ⅱ)中，R2选自氟、甲氧基或叔丁基；
[0011]式(Ⅲ)中，R3选自氟、甲氧基或叔丁基。
[0012]本申请还提供了所述的受体拮抗剂在制备治疗与多巴胺DRD2受体相关的精神类疾病的组合物中的用途。
[0013]优选的，所述精神类疾病包括精神分裂症、抑郁症、帕金森症、药物成瘾、神经炎症、食管反流性疾病、功能性消化不良、慢性胃炎、消化性溃疡、慢性便秘、胃轻瘫、术后胃肠道麻痹或假性肠梗阻。
[0014]优选的，所述组合物还包括药学上可接受的辅料。
[0015]优选的，所述组合物的类型为药学上可接受的片剂、丸剂、粉针剂、溶液剂或混悬剂。
[0016]本申请提供了一种多巴胺DRD2受体拮抗剂，包括γ
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氨基偕二氟烯烃类化合物。本申请中γ
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氨基偕二氟烯烃类化合物作为一类多巴胺DRD2受体的拮抗剂，并且和γ
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氨基丁苯酮的类似物相比，拥有类似或更好的活性，其是潜在的新型的治疗各类和多巴胺DRD2受体相关的精神疾病的药物分子。
附图说明
[0017]图1为本专利技术实施例1制备的化合物的核磁共振氢谱图；
[0018]图2为本专利技术实施例1制备的化合物的核磁共振碳谱图；
[0019]图3为本专利技术实施例1制备的化合物的核磁共振氟谱图；
[0020]图4为本专利技术实施例2制备的化合物的核磁共振氢谱图；
[0021]图5为本专利技术实施例2制备的化合物的核磁共振碳谱图；
[0022]图6为本专利技术实施例2制备的化合物的核磁共振氟谱图；
[0023]图7为本专利技术实施例3制备的化合物的核磁共振氢谱图；
[0024]图8为本专利技术实施例3制备的化合物的核磁共振碳谱图；
[0025]图9为本专利技术实施例3制备的化合物的核磁共振氟谱图；
[0026]图10为本专利技术实施例4制备的化合物的核磁共振氢谱图；
[0027]图11为本专利技术实施例4制备的化合物的核磁共振碳谱图；
[0028]图12为本专利技术实施例4制备的化合物的核磁共振氟谱图；
[0029]图13为本专利技术实施例5制备的化合物的核磁共振氢谱图；
[0030]图14为本专利技术实施例5制备的化合物的核磁共振碳谱图；
[0031]图15为本专利技术实施例5制备的化合物的核磁共振氟谱图；
[0032]图16为本专利技术实施例6制备的化合物的核磁共振氢谱图；
[0033]图17为本专利技术实施例6制备的化合物的核磁共振碳谱图；
[0034]图18为本专利技术实施例6制备的化合物的核磁共振氟谱图；
[0035]图19为本专利技术实施例7制备的化合物的核磁共振氢谱图；
[0036]图20为本专利技术实施例7制备的化合物的核磁共振碳谱图；
[0037]图21为本专利技术实施例7制备的化合物的核磁共振氟谱图；
[0038]图22为本专利技术实施例8制备的化合物的核磁共振氢谱图；
[0039]图23为本专利技术实施例8制备的化合物的核磁共振碳谱图；
[0040]图24为本专利技术实施例8制备的化合物的核磁共振氟谱图；
[0041]图25为本专利技术实施例9制备的化合物的核磁共振氢谱图；
[0042]图26为本专利技术实施例9制备的化合物的核磁共振碳谱图；
[0043]图27为本专利技术实施例9制备的化合物的核磁共振氟谱图；
[0044]图28为本专利技术受试药物3a～3k和对照药物的细胞反应率曲线图。
具体实施方式
[0045]为了进一步理解本专利技术，下面结合实施例对本专利技术优选实施方案进行描述，但是应当理解，这些描述只是为进一步说明本专利技术的特征和优点，而不是对本专利技术权利要求的限制。
[0046]本专利技术实施例公开了一种多巴胺DRD2受体拮抗剂，包括γ
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氨基偕二氟烯烃类化合物。
[0047]在本申请中，所述γ
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氨基偕二氟烯烃类化合物的结构式如式(I)、式(Ⅱ)、式(Ⅲ)或式(Ⅳ)所示：
[0048][0049]式(I)中，R1选自氟或甲氧基；
[0050]式(Ⅱ)中，R2选自氟、甲氧基或叔丁基；
[0051]式(Ⅲ)中，R3选自氟、甲氧基或叔丁基。
[0052]换言之，本申请所述γ
‑
氨基偕二氟烯烃类化合物对应下述化合物3a～3i：
[0053][0054]本申请中3a～3i化合物的制备方法按照下述反应式进行：
[0055][0056]其中，本申请中3a化合物的制备方法具体包括以下步骤：
[0057]所述二氟烯烃衍生物2的制备方法为：向一个圆底烧瓶中，分别加入底物1 1.0当量，苯甲酸2
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溴乙酯2.0当量，NiBr
2 0.1当量，配体3,4,7,8
‑
四甲基
‑
1,10
‑
菲咯啉0.12当量，Ti(indenyl)Cl
3 0.2当量，锌粉3.0当量，在DMA溶剂中，氮气氛围下，60℃下搅拌24小时，反应混合物冷却至室温，用水猝灭，用乙酸乙酯萃取，合并有机层，用无水Na2SO4干燥，抽滤后得到有机层并在减压下浓缩本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种多巴胺DRD2受体拮抗剂，包括γ
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氨基偕二氟烯烃类化合物。2.根据权利要求1所述的受体拮抗剂，其特征在于，所述γ
‑
氨基偕二氟烯烃类化合物的结构式如式(Ⅰ)、式(Ⅱ)、式(Ⅲ)或式(Ⅳ)所示：式(Ⅰ)中，R1选自氟或甲氧基；式(Ⅱ)中，R2选自氟、甲氧基或叔丁基；式(Ⅲ)中，R3选自氟、甲氧基或叔丁基。3.权利要求1～2任一项所述的受体拮抗剂在制备治疗与多巴胺DRD2受体相关...

【专利技术属性】
技术研发人员：王川，林志洋，胡伟涛，吴骄阳，
申请(专利权)人：中国科学技术大学，
类型：发明
国别省市：