新化合物和方法技术

本发明专利技术涉及式(I)化合物或其可药用盐、溶剂合物、水合物、互变异构体、光学异构体、N

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】新化合物和方法


本专利技术涉及作为c
‑
ABL之抑制剂的式(I)化合物，并且特别是式(II)化合物。本专利技术还涉及包含这些化合物的药物组合物，以及其在治疗或预防其中c
‑
ABL的抑制是有益的医学病症中的用途。这样的医学病症包括神经退行性疾病和癌症。

技术介绍

ABL1(艾贝尔森鼠白血病病毒癌基因同源物1(Abelson Murine Leukaemia Viral Oncogene Homolog 1))是显示酪氨酸激酶酶活性并与多种细胞功能相关的蛋白质。在人中，该蛋白质由位于染色体9上的ABL1基因编码。在哺乳动物基因组内发现的ABL1基因的形式表示为c
‑
Abl。费城染色体(Philadelphia chromosome)是由t(9，22)染色体相互易位形成的染色体22中的遗传异常，导致称为BCR
‑
ABL1的融合基因。该融合基因包含来自染色体9的ABL1基因和BCR基因的一部分。ABL1蛋白的酪氨酸激酶活性通常受到严格调节，然而，融合基因中的BCR结构域导致ABL1本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.式(I)化合物或其可药用盐、溶剂合物、水合物、互变异构体、光学异构体、N
‑
氧化物和/或前药，其中A为未经取代的吡啶基；B为经取代的5元杂芳基；并且R1是H或选自以下：(i)C1‑
C6烷基、C2‑
C6烯基和C2‑
C6炔基，其各自任选地经一个或更多个独立地选自
‑
NR
a
R
b
、
‑
OR
c
、卤素和氧代的取代基取代；以及(ii)C6‑
C
10
芳基、C1‑
C9杂芳基、C1‑
C9杂环，其各自任选地经一个或更多个独立地选自卤素和C1‑
C6烷基的取代基取代，其中所述C1‑
C6烷基任选地经一个或更多个卤素原子取代，其中R
a
和R
b
各自独立地选自H和C1‑
C6烷基，其中所述C1‑
C6烷基任选地经一个或更多个卤素原子取代，或者R
a
和R
b
可与其所连接的氮原子一起形成5或6元饱和、部分饱和或不饱和的环；并且R
c
各自独立地选自H和C1‑
C6烷基，其中所述C1‑
C6烷基任选地经一个或更多个卤素原子取代。2.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物是式(II)化合物3.根据权利要求1或权利要求2所述的化合物，其中基团B的5元杂芳基经一个或更多个独立地选自以下的取代基取代：(i)C1‑
C6烷基、C2‑
C6烯基、C2‑
C6炔基和C1‑
C6烷氧基，其各自任选地经一个或更多个独立地选自
‑
NR
d
R
e
、
‑
OR
f
、卤素和氧代的取代基取代；(ii)卤素、
‑
CN、
‑
C(O)NR
g
R
h
、
‑
NR
g
R
h
、
‑
C(O)OR
i
、
‑
C(O)R
i
和
‑
OR
i
；以及(iii)C6‑
C
10
芳基、C1‑
C9杂芳基和C1‑
C9杂环，其各自任选地经一个或更多个独立地选自卤素和C1‑
C6烷基的取代基取代，其中所述C1‑
C6烷基任选地经一个或更多个卤素原子取代；和/或其中亚烷基与基团B的5元杂芳基的两个相邻原子连接以形成5、6或7元(优选5或6元)不饱和、部分饱和或饱和的环(优选部分饱和或饱和的环)，其与基团B的5元杂芳基稠合，任选地，其中所述亚烷基的一个或两个碳原子独立地被替换为杂原子，任选地，其中当所述杂原子是氮时，则所述氮经C1‑
C6烷基或
‑
C(O)O
‑
(C1‑
C6烷基)取代，其中所述C1‑
C6烷基任选地经一个或更多个卤素原子取代，并且任选地，其中当所述杂原子是硫时，则所述硫形成亚硫酰或磺酰基团；任选地，其中所述亚烷基的一个或更多个碳原子经一个或更多个独立地选自卤素、
‑
C
(O)O
‑
(C1‑
C6烷基)、C1‑
C6烷基和氧代的取代基取代，其中所述烷基任选地独立地经一个或更多个卤素原子取代；和/或任选地，其中与所述亚烷基的同一碳连接的两个氢原子被替换为碳原子，所述碳原子与其所连接的碳原子一起形成C3‑
C6环状烷基，其中所述环状烷基任选地经一个或更多个卤素原子取代，和/或一个碳被替换为杂原子，优选被替换为O或N；其中R
d
、R
e
、R
g
和R
h
独立地选自H和C1‑
C6烷基，其中所述C1‑
C6烷基任选地经一个或更多个卤素原子取代，或者R
d
和R
e
、和/或R
g
和R
h
可与其所连接的氮原子一起形成5或6元饱和、部分饱和或不饱和的环，其中环任选地经一个或更多个选自卤素和C1‑
C3烷基的基团取代，其中所述C1‑
C3烷基任选地经一个或更多个卤素原子取代；并且其中R
f
和R
i
独立地选自H和C1‑
C6烷基，其中所述C1‑
C6烷基任选地经一个或更多个卤素原子取代。4.根据权利要求3所述的化合物，其中基团B的5元杂芳基经一个或更多个独立地选自以下的取代基取代：(i)任选地经一个或更多个选自
‑
NR
d
R
e
、
‑
OR
f
、卤素和氧代的取代基取代的C1‑
C6烷基；(ii)卤素、
‑
C(O)NR
g
R
h
、
‑
C(O)OR
i
；以及(iii)
‑
OR
i
，和/或其中亚烷基与基团B的5元杂芳基的两个相邻原子连接以形成5、6或7元(优选5或6元)不饱和、部分饱和或饱和的环(优选部分饱和或饱和的环)，其与基团B的5元杂芳基稠合，任选地，其中所述亚烷基的一个或两个碳原子独立地被替换为杂原子，任选地，其中当所述杂原子是氮时，则所述氮经C1‑
C6烷基或
‑
C(O)O
‑
(C1‑
C6烷基)取代，其中所述C1‑
C6烷基任选地经一个或更多个卤素原子取代，并且任选地，其中当所述杂原子是硫时，则所述硫形成亚硫酰或磺酰基团；任选地，其中所述亚烷基的一个或更多个碳原子经一个或更多个独立地选自卤素、
‑
C(O)O
‑
(C1‑
C6烷基)、C1‑
C6烷基和氧代的取代基取代，其中所述C1‑
C6烷基任选地独立地经一个或更多个卤素原子取代；和/或任选地，其中与所述亚烷基的同一碳连接的两个氢原子被替换为碳原子，所述碳原子与其所连接的碳原子一起形成C3‑
C6环状烷基，其中所述环状烷基任选地经一个或更多个卤素原子取代，和/或一个碳被替换为杂原子，优选被替换为O或N。5.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中亚烷基与基团B的5元杂芳基的两个相邻原子连接以形成5、6或7元(优选5或6元)不饱和、部分饱和或饱和的环(优选部分饱和或饱和的环)，其与基团B的5元杂芳基稠合，任选地，其中所述亚烷基的一个或两个碳原子独立地被替换为杂原子，任选地，其中当所述杂原子是氮时，则所述氮经C1‑
C6烷基或
‑
C(O)O
‑
(C1‑
C6烷基)取代，其中所述C1‑
C6烷基任选地经一个或更多个卤素原子取代，并且任选地，其中当所述杂原子是硫时，则所述硫形成亚硫酰或磺酰基团；任选地，其中所述亚烷基的一个或更多个碳原子经一个或更多个独立地选自卤素、
‑
C(O)O
‑
(C1‑
C6烷基)、C1‑
C6烷基和氧代的取代基取代，其中所述C1‑
C6烷基任选地独立地经一个或更多个卤素原子取代；和/或
任选地，其中与所述亚烷基的同一碳连接的两个氢原子被替换为碳原子，所述碳原子与其所连接的碳原子一起形成C3‑
C6环状烷基，其中所述环状烷基任选地经一个或更多个卤素原子取代，和/或一个碳被替换为杂原子，优选被替换为O或N。6.根据权利要求4所述的化合物，其中基团B的5元杂芳基经一个或更多个独立地选自以下的取代基取代：(i)任选地经一个或更多个选自卤素和
‑
OR
f
的取代基取代的C1‑
C6烷基；(ii)卤素、
‑
C(O)OR
i
；以及(iii)
‑
OR
i
，(优选C1‑
C6烷基、异丙基或叔丁基，更优选异丙基或叔丁基，最优选叔丁基)，和/或其中亚烷基与基团B的5元杂芳基的两个相邻原子连接以形成5或6元部分饱和或饱和的环，其与基团B的5元杂芳基稠合，任选地，其中所述亚烷基的一个或更多个碳原子经一个或更多个独立地选自卤素、C1‑
C6烷基和氧代的取代基取代，其中所述烷基任选地独立地经一个或更多个卤素原子取代；和/或任选地，其中与所述亚烷基的同一碳连接的两个氢原子被替换为碳原子，所述碳原子与其所连接的碳原子一起形成C3‑
C6环状烷基，其中所述环状烷基任选地经一个或更多个卤素原子取代。7.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中基团B的经取代的5元杂芳基是经取代的吡咯、吡唑、咪唑、三唑、四唑、异唑或噻唑，优选经取代的吡唑、咪唑、三唑、四唑、异唑或噻唑，更优选经取代的吡唑、三唑或咪唑基团，最优选经取代的吡唑或咪唑基团。8.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中基团B选自以下基团之一：优选或其互变异构体，并且每个基团是经取代的。9.根据权利要求1或2所述的化合物，其中基团B选自任选地经取代的基团(V)和任选地经取代的基团(W)：
其中X和Y各自独立地选自C、S、O和N，至少一个X是N；至少两个X是C；至少两个Y是C；n＝1、2或3，优选1或2；其中X各自任选地独立地经一个或更多个选自以下的取代基取代：卤素、
‑
CN、
‑
C(O)OH、
‑
C(O)O
‑
(C1‑
C6烷基)和C1‑
C6烷基，优选卤素、
‑
C(O)OH、
‑
C(O)O
‑
(C1‑
C6烷基)和C1‑
C6烷基，最优选C1‑
C6烷基，其中所述烷基任选地经一个或更多个卤素原子取代；并且Y各自任选地独立地经一个或更多个选自以下的取代基取代：卤素、
‑
C(O)OH、
‑
C(O)O
‑
(C1‑
C6烷基)、C1‑
C6烷基和氧代，优选卤素、
‑
C(O)O
‑
(C1‑
C6烷基)、C1‑
C6烷基和氧代，最优选C1‑
C6烷基和氧代，其中所述烷基任选地经一个或更多个卤素原子取代；和/或任选地，其中与同一Y连接的两个氢原子被替换为碳原子，所述碳原子与其所连接的碳原子一起形成C3‑
C6环状烷基，其中所述环状烷基任选地经一个或更多个卤素原子取代，优选地，所述化合物具有下式(II
‑
V)或(II
‑
W)10.根据权利要求9所述的化合物，其中基团B选自以下基团之一：
优选地，基团B选自以下基团之一：或其互变异构体，每个基团是任选地经取代的。11.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中A选自优选地A是
12.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中A是B选自并且经一个或更多个独立地选自以下的取代基取代：(i)任选地经一个或更多个选自卤素和
‑
OR
f
的取代基取代的C1‑
C6烷基；(ii)卤素、
‑
C(O)OR1；以及(iii)
‑
OR
i
，(优选C1‑
C6烷基、异丙基或叔丁基，更优选异丙基或叔丁基，最优选叔丁基)，和/或其中亚烷基与基团B的5元杂芳基的两个相邻原子连接以形成5、6元部分饱和或饱和的环，其与基团B的5元杂芳基稠合，任选地，其中所述亚烷基的一个或更多个碳原子经一个或更多个独立地选自卤素、C1‑
C6烷基和氧代的取代基取代(优选桥头原子的α
‑
位经二
‑
C1‑
C6烷基取代，更优选形成偕二甲基)，其中所述烷基任选地独立地经一个或更多个卤素原子取代；和/或任选地，其中与所述亚烷基的同一碳连接的两个氢原子被替换为碳原子，所述碳原子与其所连接的碳原子一起形成C3‑
C6环状烷基，其中所述环状烷基任选地经一个或更多个卤素原子取代。13.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中所述化合物是：
·4‑
甲基
‑
N
‑
{4H，5H，6H，7H
‑
吡唑并[1，5
‑
a]吡啶
‑2‑
基}
‑3‑
[2
‑
(吡啶
‑3‑
基)乙炔基]苯甲酰胺；
·4‑
甲基
‑
N
‑
(2
‑
甲基
‑
4，5，6，7
‑
四氢
‑
2H
‑
吲唑
‑3‑
基)
‑3‑
[2
‑
(吡啶
‑3‑
基)乙炔基]苯甲酰胺；
·4‑
甲基
‑
N
‑
[1
‑
(丙烷2
‑
基)
‑
1H
‑
1，2，3
‑
三唑
‑4‑
基]
‑3‑
[2
‑
(吡啶
‑3‑
基)乙炔基]苯甲酰胺；
·4‑
甲基
‑3‑
[2
‑
(吡啶
‑3‑
基)乙炔基]
‑
N
‑
[1
‑
(2，2，2
‑
三氟乙基)
‑
1H
‑
吡唑
‑3‑
基]苯甲酰胺；
·4‑
甲基
‑3‑
[2
‑
(吡啶
‑3‑
基)乙炔基]
‑
N
‑
[1
‑
(3，3，3
‑
三氟丙基)
‑
1H
‑
吡唑
‑4‑
基]苯甲酰胺；
·
N
‑
(1
‑
叔丁基
‑
1H
‑
吡唑
‑3‑
基)
‑4‑
甲基
‑3‑
[2
‑
(吡啶
‑3‑
基)乙炔基]苯甲酰胺；
·
N
‑
(5
‑
环丙基
‑1‑
甲基
‑
1H
‑
吡唑
‑3‑
基)
‑4‑
甲基
‑3‑
[2
‑
(吡啶
‑3‑
基)乙炔基]苯甲酰胺；
·4‑
甲基
‑
N
‑
[5
‑
甲基
‑1‑
(2，2，2
‑
三氟乙基)
‑
1H
‑
吡唑
‑3‑
基]
‑3‑
[2
‑
(吡啶
‑3‑
基)乙炔基]苯甲酰胺；
·
N
‑
(1
‑
环丁基
‑
1H
‑
吡唑
‑4‑
基)
‑4‑
甲基
‑3‑
[2
‑
(吡啶
‑3‑
基)乙炔基]苯甲酰胺；
·
N
‑
(1
‑
叔丁基
‑
1H
‑
吡唑
‑4‑
基)
‑4‑
甲基
‑3‑
[2
‑
(吡啶
‑3‑
基)乙炔基]苯甲酰胺；
·
N
‑
(3
‑
叔丁基
‑1‑
甲基
‑
1H
‑
吡唑
‑5‑
基)
‑4‑
甲基
‑3‑
[2
‑
(吡啶
‑3‑
基)乙炔基]苯甲酰
胺；
·
N
‑
[1
‑
(2，2
‑
二甲基丙基)
‑
1H
‑
吡唑
‑4‑
基]
‑4‑
甲基
‑3‑
[2
‑
(吡啶
‑3‑
基)乙炔基]苯甲酰胺；
·
N
‑
[1
‑
(环丙基甲基)
‑
1H
‑
吡唑
‑4‑
基]
‑4‑
甲基
‑3‑
[2
‑
(吡啶
‑3‑
基)乙炔基]苯甲酰胺；
·
N
‑
[5
‑
(二氟甲基)
‑1‑
甲基
‑
1H
‑
吡唑
‑3‑
基]
‑4‑
甲基
‑3‑
[2
‑
(吡啶
‑3‑
基)乙炔基]苯甲酰胺；
·4‑
甲基
‑
N
‑
[5
‑
甲基
‑1‑
(2
‑
甲基丙基)
‑
1H
‑
吡唑
‑4‑
基]
‑3‑
[2
‑
(吡啶
‑3‑
基)乙炔基]苯甲酰胺；
·
N
‑
[1
‑
(2，2
‑
二氟环丙基)
‑
1H
‑
吡唑
‑4‑
基]
‑4‑
甲基
‑3‑
[2
‑
(吡啶
‑3‑
基)乙炔基]苯甲酰胺；
·
N
‑
[1
‑
(1
‑
环丙基乙基)
‑
1H
‑
吡唑
‑4‑
基]
‑4‑
甲基
‑3‑
[2
‑
(吡啶
‑3‑
基)乙炔基]苯甲酰胺；
·
N
‑
(1
‑
环丁基
‑5‑
甲基
‑
1H
‑
吡唑
‑4‑
基)
‑4‑
甲基
‑3‑
[2
‑
(吡啶
‑3‑
基)乙炔基]苯甲酰胺；
·4‑
甲基
‑
N
‑
[1
‑
(丙烷
‑2‑
基)
‑
1H
‑
1，2，4
‑
三唑
‑3‑
基]
‑3‑
[2
‑
(吡啶
‑3‑
基)乙炔基]苯甲酰胺；
·4‑
甲基
‑
N
‑
[1
‑
(2
‑
甲基丙基)
‑
1H
‑
吡唑
‑4‑
基]
‑3‑
[2
‑
(吡啶
‑3‑
基)乙炔基]苯甲酰胺；
·
N
‑
[5
‑
(二氟甲氧基)
‑1‑
甲基
‑
1H
‑
吡唑
‑3‑
基]
‑4‑
甲基
‑3‑
[2
‑
(吡啶
‑3‑
基)乙炔基]苯甲酰胺；
·
N
‑
[1
‑
(2，2
‑
二氟乙基)
‑5‑
甲基
‑
1H
‑
吡唑
‑4‑
基]
‑4‑
甲基
‑3‑
[2
‑
(吡啶
‑3‑
基)乙炔基]苯甲酰胺；
·4‑
甲基
‑
N
‑
[5
‑
甲基
‑1‑
(丙烷
‑2‑
基)
‑
1H
‑
吡唑
‑4‑
基]
‑3‑
[2
‑
(吡啶
‑3‑
基)乙炔基]苯甲酰胺；
·
N
‑
(1
‑
异丙基吡唑
‑4‑
基)
‑4‑
甲基
‑3‑
[2
‑
(3
‑
吡啶基)乙炔基]苯甲酰胺；
·
N
‑
(1
‑
异丙基咪唑
‑4‑
基)
‑4‑
甲基
‑3‑
[2
‑
(3
‑
吡啶基)乙炔基]苯甲酰胺；
·
N
‑
(4，4
‑
二甲基
‑
5，6
‑
二氢吡咯并[1，2
‑
b]吡唑
‑2‑
基)
‑4‑
甲基
‑3‑
[2
‑
(3
‑
吡啶基)乙炔基]苯甲酰胺；
·
N
‑
[1
‑
(环丙基甲基)咪唑
‑4‑
基]
‑4‑
甲基
‑3‑
[2
‑
(3
‑
吡啶基)乙炔基]苯甲酰胺；
·4‑
甲基
‑3‑
[2
‑
(3
‑
吡啶基)乙炔基]
‑
N
‑
[1
‑
(2，2，2
‑
三氟乙基)咪唑
‑4‑
基]苯甲酰胺；
·4‑
甲基
‑3‑
[2
‑
(3
‑
吡啶基)乙炔基]
‑
N
‑
[5
‑
(三氟甲基)
‑
6，7
‑
二氢
‑
5H
‑
吡咯并[1，2
‑
a]咪唑
‑2‑
基]苯甲酰胺；
·4‑
甲基
‑3‑
[2
‑
(3
‑
吡啶基)乙炔基]
‑
N
‑
螺[6，7
‑
二氢吡咯并[1，2
‑
a]咪唑
‑
5，1
’‑
环丙烷]
‑2‑
基
‑
苯甲酰胺；
·4‑
甲基
‑
N
‑
(1
‑
丙基咪唑
‑4‑
基)
‑3‑
[2
‑
(3
‑
吡啶基)乙炔基]苯甲酰胺；
·
N
‑
(1
‑
环丙基咪唑
‑4‑
基)
‑4‑
甲基
‑3‑
[2
‑
(3
‑
吡啶基)乙炔基]苯甲酰胺；
·4‑
甲基
‑3‑
[2
‑
(3
‑
吡啶基)乙炔基]
‑
N
‑
[5
‑
(三氟甲基)
‑
5，6，7，8
‑
四氢咪唑并[1，2
‑
a]178yridine
‑2‑
基]苯甲酰胺；
·
N
‑
(4
‑
叔丁基
‑
1，3
‑
唑
‑2‑
基)
‑4‑
甲基
‑3‑
[2
‑
(吡啶
‑3‑
基)乙炔基]苯甲酰胺；
·4‑
甲基
‑
N
‑
[4
‑
(丙烷
‑2‑
基)
‑
1，3
‑
唑
‑2‑
基]
‑3‑
[2
‑
(吡啶
‑3‑
基)乙炔基]苯甲酰胺；
·4‑
甲基
‑
N
‑
[2
‑
(丙烷
‑2‑
基)
‑
2H
‑
1，2，3，4
‑
四唑
‑5‑
基]
‑3‑
[2
‑
(吡啶
‑3‑
基)乙炔基]苯甲酰胺；
·
N
‑
(1
‑
叔丁基
‑
1H
‑
1，2，4
‑
三唑
‑3‑
基)
‑4‑
甲基
‑3‑
[2
‑
(吡啶
‑3‑
基)乙炔基]苯甲酰胺；
·
N
‑
(1
‑
叔丁基咪唑
‑4‑
基)
‑4‑
甲基
‑3‑
[2
‑
(3
‑
吡啶基)乙炔基]苯甲酰胺；
·
N
‑
(5，5
‑
二甲基
‑
6，8
‑
二氢咪唑并[2，1
‑
c][1，4]嗪
‑2‑
基)
‑4‑
甲基
‑3‑
[2
‑
(3
‑
吡啶基)乙炔基]苯甲酰胺；
·
N
‑
(6，6
‑
二甲基
‑
5，7
‑
二氢吡咯并[1，2
‑
c]咪唑
‑1‑
基)
‑4‑
甲基
‑3‑
[2
‑
(3
‑
吡啶基)乙炔基]苯甲酰胺；
·4‑
甲基
‑3‑
[2
‑
(3
‑
吡啶基)乙炔基]
‑
N
‑
螺[5，6
‑
二氢吡咯并[1，2
‑
b]吡唑
‑
4，1
’‑
环丁烷]
‑2‑
基
‑
苯甲酰胺；
·
N
‑
(1
‑
环戊基咪唑
‑4‑
基)
‑4‑
甲基
‑3‑
[2
‑
(3
‑
吡啶基)乙炔基]苯甲酰胺；
·
N
‑
[1
‑
(二氟甲基)<...

【专利技术属性】
技术研发人员：丽贝卡，
申请(专利权)人：博善人工智能生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：